[发明专利]用于治疗与骨丢失或降低的肌肉功能有关的病理状况的微小RNA 19A/19B

说明书

本发明涉及微小RNAs 19a和19b的抑制剂及其用于治疗或预防与骨丢失有关的状况或疾病、特别是骨质疏松症和成骨不全(OI)的用途。所述抑制剂单独或当与甲状旁腺激素或其重组片段组合施用时，也可用于诱导骨中的合成作用。本发明进一步涉及微小RNAs 19a和19b的抑制剂及其用于治疗或预防与降低的肌肉功能有关的状况或疾病、特别是肌肉变性和肌肉萎缩的用途。所述抑制剂也可用于稳定和/或增强肌肉功能。此外，微小RNAs 19a和19b的抑制剂可用于治疗或预防癌症相关的骨破坏或骨转移。

本发明涉及微小RNAs 19a和19b的抑制剂及其用于治疗或预防与骨丢失有关的状况或疾病、特别是骨质疏松症和成骨不全(OI)的用途。所述抑制剂单独或当与甲状旁腺激素或其重组片段组合施用时，也可用于诱导骨中的合成作用。本发明进一步涉及微小RNAs19a和19b的抑制剂及其用于治疗或预防与降低的肌肉功能有关的状况或疾病、特别是肌肉变性和肌肉萎缩的用途。所述抑制剂也可用于稳定和/或增强肌肉功能。此外，微小RNAs19a和19b的抑制剂可用于治疗或预防癌症相关的骨破坏或骨转移。

发明领域

骨质疏松症是女性和男性中的肌骨骼系统的最普遍的疾病，经常导致脆性骨折。这些骨折经常增加发病率和死亡率，尤其是在老年人中，且因此代表巨大的医学和社会经济负担。尽管骨是在整个生命中通过再吸收骨的破骨细胞和形成骨的成骨细胞不断分解和重建的高度动态的组织，但这些过程紧密地偶联和平衡，以保持骨量恒定。随着年龄逐渐增加，骨再吸收作用增加，而骨形成减少，从而导致骨量的减少并最终导致骨质疏松症。

确立的抗再吸收药物，如二磷酸盐化合物或RANKL-中和抗体(Denosumab©)通过抑制破骨细胞活性、由此防止骨量的进一步丧失而为骨质疏松症提供了治疗方法。形成对照的是，甲状旁腺激素的重组片段(在文献中称为PTH 1-34或特拉帕肽(Forteo©/Forsteo©))的施用是目前唯一可用的骨合成代谢（osteoanabolic）疗法。然而，PTH疗法需要每天注射PTH 1-34片段，并且由于安全性担忧，该疗法限于24个月的总时间段。因此，需要预防骨丢失和/或导致骨量和骨密度增加的额外疗法。

微小RNAs(miRNAs)是可以阻断蛋白编码基因的表达的非编码RNAs。已发现在许多生物(包括哺乳动物和非哺乳动物的动物)的基因组中编码miRNAs。由于其碱基互补性，miRNAs能够结合靶基因的mRNA的3'非翻译区(3'-UTR)。依赖于结合序列的互补性和所涉及的蛋白，miRNAs抑制mRNA的翻译或诱导mRNA的分解。miRNA和关联mRNA之间的部分碱基互补性通常导致mRNA翻译的抑制，而完美的碱基互补性诱导mRNA降解。

miRNAs通常长18-24个核苷酸，并且通过逐步加工前体分子而产生。miRNAs由聚合酶II或III从编码基因或内含子转录。由基因的转录产生的初级转录物被称为初级微小RNA(pri-miRNA)。其具有500-3000个核苷酸的长度，并且携带在5'端的7-甲基鸟苷帽和在3'端的聚腺苷酸尾。pri-miRNA由细胞核中的RNA酶III酶Drosha和dsRNA结合蛋白DGCR8加工成长度为70-80个核苷酸的前体微小RNA (pre-miRNA)。pre-miRNA形成特征性发夹结构，并且通过核孔输出至细胞质，在细胞质中其被RNA酶III酶切酶（Dicer）加工成长度在17-24个核苷酸之间的ds-miRNAs。切酶与特异性结合ds-miRNAs的蛋白相互作用，以解旋这些双链体。所得的ss-miRNAs可以与相应靶mRNA的表达相干扰。

已报道几种miRNAs与许多生理和发育过程的调节有关。近来，miRNAs已作为用于治疗疾病如丙型肝炎[1]、慢性淋巴细胞性白血病[2]、结肠直肠癌[3]、肥胖症[4]或精神分裂症[5]的潜在治疗靶而得到相当多的注意。