[发明专利]使用HSP90抑制剂治疗癌症的方法

说明书

本公开还提供与用于治疗癌症的HSP90抑制剂和BCL‑2途径抑制剂的组合疗法相关的组合物和方法。本公开还提供同单独和与其他治疗剂组合的“低剂量”HSP90抑制剂在癌症治疗中的用途相关的组合物和方法。

发明领域

本发明涉及HSP90抑制剂用于调节免疫系统以治疗癌症的用途及其与BCL-2抑制剂组合用于治疗癌症的用途。

发明背景

十多年前发现了利用免疫系统有效识别并随后根除肿瘤细胞的方法。只有通过最新一代的检查点抗体，特别是那些靶向程序性细胞死亡蛋白(PD-1)/程序性死亡配体1 (PD-L1)的抗体，才有可能转化为临床成功。PD-1为在活化的B细胞、T细胞和髓样细胞上表达的细胞表面抑制性分子。1999年，发现了B7-H1 (PD-L1)蛋白(Dong等人, 1999)，并且显示出其在体外抑制T细胞反应(Dong等人, 2002)。随后的研究表明，PD-L1为PD-1的配体，并且PD-1/PD-L1相互作用为抑制T细胞反应的关键介质(Freeman等人, 2000)。因此，使用针对PD-1或PD-L1的治疗性抗体恢复T细胞反应(Francisco等人, 2009)，并且导致改善的临床结果(Brahmer等人, 2010)。

活化的T细胞分泌干扰素-γ作为其免疫调节功能的一部分，但肿瘤细胞通常可通过上调PD-L1和增加细胞表面表达来拉拢干扰素反应(Dong等人, 2002)。PD-L1的增加的表达与T细胞上的PD-1结合并抑制其抗肿瘤(细胞溶解)功能。值得注意的是，有效破坏PD-1/PD-L1相互作用的靶向PD-1或PD-L1的单克隆抗体，已被食品和药物管理局(FDA)批准用于多种适应症。然而，还没有批准也影响这种相互作用的小分子抑制剂。

热休克蛋白(HSP)为一类伴侣蛋白，其参与多种细胞过程，比如温度升高、外部应激和营养剥夺。它们作为伴侣蛋白的基本作用是在这种应激下稳定蛋白质，但也促进客户蛋白的正确折叠。HSP内有几种蛋白质成员，包括HSP27、HSP70和HSP90。HSP90为细胞内最丰富的家族成员之一，并且由于包括各种致癌基因(包括BCR-ABL、BRAF、FLT3、JAK2等)在内的其客户蛋白而显著地参与癌症(Shrestha等人, 2016)。事实上，HSP90抑制剂已被用于许多临床前研究，以证明肿瘤细胞如何严重依赖于异常的促存活途径以及它们的使用如何导致抑制肿瘤生长。在这种临床前环境中，HSP90抑制剂已在多种癌症中显示出活性，包括乳腺癌、结直肠癌、胃肠癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌。

已在与各种癌症相关的临床前和早期临床研究中测试了HSP90抑制剂，所述癌症包括乳腺癌、结直肠癌、胃肠癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌。在临床试验中研究了至少18种HSP90抑制剂，包括BIIB021、IPI-493、MPC-3100、Debio0932、DS-2248、HSP990、XL888、SNX5422、TAS-116、BIIB028、IPI-504、KW-2478、阿螺旋霉素、坦螺旋霉素(tanespimycin)、AT-13387、AUY922、PU-H71和吉尼替彼(ganetespib)。参见综述Bhat等人, J. Med. Chem 2014 57:8718-8728; Neckers和Workman Clin. Cancer Res. 2012, 18, 64。

由于每种药物的不同化学性质以及它们如何配制(口服或静脉内)，因此没有设定的剂量或时间表用于给予。然而，应用于其他治疗方法(比如化学疗法或靶向剂)的常见范例为在1期试验中以增加的剂量(剂量递增)测试每种药物以确定安全性并最终确定最大耐受剂量，从而确定推荐的2期剂量(RP2D)。一旦达到，然后在较大的一组患者以确定的RP2D在2期试验中测试药物以确定药物是否有效。