[发明专利]用于癌症治疗的吉西他滨衍生物

说明书

本发明提供一种药物组合物，包含化疗药物吉西他滨(GEM)及其特定的衍生物，一种牛磺胆酸(TCA)制剂，以及一种组氨酸‑赖氨酸多聚物(HKP)共轭物，用于增强RNAi治疗肿瘤的效果。

相关专利申请的交叉引用

本申请旨在获得美国专利申请号62/473441的权益和优先权，该专利申请日期为2017年3月19日，其全文以引用方式并入本文中。

发明领域

本发明涉及基于吉西他滨的化合物、组合物和制剂，以及它们单独或与RNA干扰(RNAi化合物)联合治疗癌症。

发明背景

胰腺癌临床需求未满足，急需新药

胰腺癌侵袭能力强、扩散早，对几乎现有的所有化疗药物和放疗都有耐药性，是预后最差的恶性肿瘤之一(1)。过去几年，采用吉西他滨(2’,2’-双氟脱氧胞苷)改善了胰腺癌病人的临床症状，轻微延长了总生存时间。因此，吉西他滨成为目前治疗胰腺癌的一线选择(2)。然而，对吉西他滨的化学抗性增加，这成为临床治疗胰腺癌失败的主要原因。抗性增加很可能是对凋亡的抗性所致(3)，因此，可诱导凋亡和增强对吉西他滨敏感性的新治疗策略，是目前这一疾病所急需的。

siRNA治疗癌症

RNA干扰(RNAi)是一个内源性的基因抑制过程，为抑制理论上任何基因的表达提供了一种强大的手段。RNAi已经成为广泛接受的细胞培养功能基因组学和动物疾病模型研究的工具，并在治疗领域显示巨大的应用前景。基于对TGF-β1、COX-2、mTOR、EGFR和RAF1在胰腺癌发生和发展中关键作用的深入了解，我们考虑采用RNA干扰(RNAi)作为治疗胰腺癌的新方法。采用小干扰RNA(siRNA)药物的一大优势减少蛋白水平可以扩大抑制作用，因而其对靶标的抑制效果非常强。另外一大优势是可以更有效地评估对信号通路不同成员的效果，从而快速选择最有效的靶标。

miRNA治疗肿瘤

microRNA(miRNA)是一种18-24个核苷酸长度的非编码RNA，其基本功能是调节编码mRNA转录本的翻译。miRNA对细胞转录体的生理学调控在发育和成熟组织动态平衡过程中起到关键作用。人体癌症发生后，miRNA表达普遍出现异常，与相应的正常组织相比，其表达可能升高或降低(4,5)。癌症miRNA表达异常的原因是多方面的，包括基因组改变(扩增或缺失)、表观遗传学机制、或转录因子调控变化(5,6)。许多异常miRNA的编码mRNA靶标已经得到充分阐述，包括其蛋白产物负责调控细胞生长、细胞死亡和癌症细胞扩散机制有关的转录本。

miRNA分子的一种——miR-132，被认为可以通过下调Ras的分子刹车——p120RasGAP而促进病理性血管生成。采用合成的拮抗寡核酸靶向miR-132可以在多个肿瘤模型中降低血管生成和肿瘤负担。近期一项研究表明miR-132在胰腺癌中表达升高，其靶标是视网膜母细胞瘤抑制子(3)。另一种miRNA，miR-155在胰腺癌中表达同样升高，而且与存活率下降有关(4)。miR-155可作为胰腺癌早期发生的标志物，并值得进一步评估是否可以作为胰腺癌的诊断标志物(5)。miR-155的功能与阻断p53介导的肿瘤抑制相关(6)，也参与其他肿瘤类型的促肿瘤活性(7,8)。近期，我们采用组氨酸-赖氨酸多聚物(HKP)包裹修饰的RNA寡聚物antagomir-132和antagomir-155，形成纳米颗粒后，测定这一双靶标抑制剂在病毒诱导的疱疹性间质角膜炎小鼠模型中的效果(10)。在所有治疗的小鼠中都观察到了这一靶向miR-132和miR-155的双靶标方法显著的抗血管生成作用。

开发寡聚核苷酸治疗依赖于诸如antagomir这类活性药物中间体的有效导入。我们继续检测HKP系统导入antagomir-132/155双靶标在人BxPC-3或Panc-1胰腺癌异种移植瘤模小鼠型中的效果(11-14)。

化疗药物和RNAi导入系统