[发明专利]氘代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途

说明书

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中R¹具有本文所定义的含义。本说明书还涉及具有式(I)的化合物及其盐治疗或预防ATM介导的疾病，包括癌症的用途。本说明书进一步涉及包含经取代的咪唑并[4,5‑c]喹啉‑2‑酮化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及包含此类化合物和盐的试剂盒。

技术领域

本说明书涉及经氘代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物和盐选择性地调节共济失调毛细血管扩张症突变的(“ATM”) 激酶，并且因此本说明书还涉及氘代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其盐治 疗或预防ATM介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及包含氘 代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及 包含此类化合物和盐的试剂盒。

背景技术

ATM激酶是丝氨酸苏氨酸激酶，最初鉴定为在共济失调毛细血管扩张症 中的突变基因的产物。共济失调毛细血管扩张症位于人染色体11q22-23上并且 编码约350kDa的一个大蛋白质，其由磷脂酰肌醇(“PI”)3-激酶样丝氨酸/ 苏氨酸激酶结构域的存在来表征，该结构域由调节ATM激酶活性和功能的 FRAP-ATM-TRRAP结构域和FATC结构域侧翼。ATM激酶已被鉴定为通过双 链断裂引起的DNA损伤应答的主要参与者。它主要在S/G2/M细胞周期过渡中 并在坍塌复制叉处起作用以引发细胞周期检查点、染色质修饰、HR修复以及 促存活信号级联放大，以便在DNA损伤后保持细胞完整性(Lavin,M.F.；Rev. Mol.CellBiol.[分子细胞生物学综述]2008,759-769)。

ATM激酶信号传导大致可分为两类：典型途径，该途径与来自双链断裂 的Mre11-Rad50-NBS1复合物在一起发信号并激活DNA损伤检查点；和活化的 若干非典型模式，这些模式通过其他形式的细胞应激被激活(Cremona等人, Oncogene[癌基因]2013,3351-3360)。

ATM激酶迅速地、强劲地被激活以响应于双链断裂，且据说能够在过量 的800种底物中磷酸化(Matsuoka等人,Science[科学]2007,1160-1166)，协 调多个应激反应途径(Kurz和Lees Miller,DNA Repair[DNA修复]2004, 889-900)。ATM激酶以无活性同型二聚体形式主要存在于细胞的细胞核中， 但在感测到DNA双链断裂(典型途径)时在Ser1981上自磷酸化，导致具有全 激酶活性的单体的解离(Bakkenist等人,Nature[自然]2003,499-506)。这是一 个关键的激活事件，并且因此针对肿瘤途径依赖性，ATM phospho-Ser1981是直接药效学生物标志物和患者选择生物标志物。

ATM激酶响应于由常见抗癌治疗如电离辐射和拓扑异构酶-II抑制剂(多 柔比星、依托泊苷)所造成的直接的双链断裂，而且通过复制过程中的单链断 裂至双链断裂转换还响应于拓扑异构酶-I抑制剂(例如伊立替康和托泊替康)。 ATM激酶抑制可以增强任何这些药剂的活性，并且结果是ATM激酶抑制剂预 期在癌症的治疗中是有用的。

CN102372711A报道了某些咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物，这些化合物被 称为PI 3-激酶α和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(“mTOR”)激酶的双重抑制剂。 在CN102372711A中报道的这些化合物如下：

在CN102372711A中报道的某些化合物

CN102399218A报道了某些咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物，这些化合物被 称为PI 3-激酶α抑制剂。在CN102399218A中报道的这些化合物如下：

在CN102399218A中报道的某些化合物