[发明专利]新化合物(免疫刺激肽-细胞内感染)

说明书

本发明提供了当施用于动物或人类患者或细胞时能够激活GnRH受体的免疫刺激肽(immunorhelins)。这些免疫刺激肽可用于治疗细胞内细菌、真菌和原生动物感染。

技术领域

本发明提供了一组能够刺激免疫系统的新型肽，称为immunorhelins。本发明还提供了能够刺激白细胞上的GnRH受体的新型肽。本发明涉及新型化合物本身以及化合物在医药中的用途，特别是在治疗细胞内感染中的用途。Immunorhelins也可用作疫苗接种中的免疫调节佐剂。新型GnRH受体刺激immunorhelins最大化免疫系统的调节作用，同时最小化治疗上不需要的内分泌作用。本发明还提供了制备本发明的immunorhelins的方法，其在医药用途中具有改善的性质。

背景技术

细胞内细菌、真菌和原生动物感染通常不会在健康个体中被诊断出来，因为它们似乎无症状，或者因为症状很轻微以至于受感染的个体往往不会寻求医疗帮助。因此，细胞内感染可能持续潜伏或可能发展为疾病状态。妨碍正常T细胞功能的病症通常导致疾病从潜伏感染进一步发展，并且诸如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(Mtb)的细胞内感染是HIV感染已经发展为AIDS的情况下常见的患者死亡原因。因此，本领域还迫切需要治疗细胞内感染的方法和手段。

细胞内病原体(例如Mtb)具有隐藏在单核细胞和巨噬细胞的细胞内结构的能力，从而引起持续感染。尽管在肺中CD4⁺T辅助细胞可识别Mtb并且产生适当的反应，但该系统不能产生灭菌免疫力(MacMicking 2012)。为了逃避宿主的免疫识别，Mtb开发了一系列机制，抑制在CD4⁺T辅助细胞的MHC II类口袋中呈递的Mtb肽的识别。已经证明Toll样受体2被Mtb抑制，而这又抑制了IFN-γ诱导的MHC II类表达(Noss 2001)。此外，数据表明Mtb具有抑制吞噬体加工和成熟的能力，可能是通过恒定链相关机制(Ramachandra 2001)。因此，由于Mtb产生的免疫逃逸因子，源自Mtb的MHC II类肽的正常抗原加工、加载和呈递受损。

设计内吞体溶酶体途径以摄取病原体，将它们加工成12-15aa的长肽，在通过HLA-DM去除恒定链肽CLIP后加载到MHC II类口袋中的肽。在抗原加载之后，将MHC II类肽复合物转运至细胞表面，以呈递CD4⁺T辅助细胞的特异性T细胞受体(Roche 2015)。最近据报道，Mtb表达的蛋白EsxH直接抑制内吞体分选转运复合体(ESCRT)机制(Portal-Celhay 2016)。EsxH抑制抗原呈递单核细胞和巨噬细胞激活CD4⁺T辅助细胞的能力。由于完整的ESCRT机制似乎是抗原加工、呈递和T细胞激活所必需的，因此EsxH是通过干预MHC II类途径解释Mtb诱导的免疫逃逸的关联。

MHC II类呈递的重要性也已在原发性免疫缺陷(PID)患者中得到证实。在IFN-γ回路(包括IFNGR和IL-12)中存在缺陷的PID患者具有增加的TBC的获得和非典型分枝杆菌感染。由于MHC II类表达取决于IFN-γ表达并受其调节，因此IFN-γ回路中的表达缺陷将导致额外降低的MHC II类表达和CD4⁺T辅助细胞的活性差。

原生动物如弓形虫(Toxoplasma gondii)作为绝对细胞内寄生虫，已经开发出一种通过细胞内隐藏来避免免疫识别的机制。该机制涉及干扰MHC II类表达，因此减少了针对特异性CD4⁺T辅助细胞呈递的弓形虫的量。详细的机制取决于弓形虫表达的可溶性蛋白，即抑制IFN-γ诱导的MHC II类表达(Leroux 2015)。

此外，已经证明不同的真菌感染取决于MHC II类表达。新型隐球菌(Cryptococosneoformans)可能会导致包括艾滋病在内的免疫缺陷患者的危及生命的脑部感染。在新型隐球菌的小鼠模型中的工作已经证明，以IFN-γ依赖性方式激活小胶质细胞及其对MHC II类的上调对于存活是至关重要的(Zhou 2007)。