[发明专利]新型剂型

说明书

本发明涉及一种固体口服药物剂型，其具有新颖且定义明确的特定包衣顺序，允许非常确定和控制释放至少一种药物活性成分(API)和广泛的潜在用途。特别地，根据本发明的剂型包含即时释放活性芯、包含肠溶包衣的第一延迟释放层、包含阻滞聚合物的第二持续释放层和包含活性药物成分的第三即时释放层。这样的固体口服药物剂型的特征在于具有至少一种API的双峰释放曲线，其具有比已知的现有技术药物组合物变化小得多的第二延迟释放，允许应用不同的API或其组合以用于各种适应症。

技术领域

本发明属于医药领域，更具体地涉及用于改善治疗的控释固体口服剂型领域。根据所含的活性药物成分，本发明的剂型可用于不同的适应症。例如，它可以用于治疗ADHD、疼痛、失眠、胃食管反流疾病、过敏症如过敏性鼻炎、高血压和糖尿病等。

背景技术

通过改善患者依从性和降低药物不良反应的发生率，控制释放剂型是开发改进疗法的关键。受控剂型可用于延迟药物活性成分(API)的吸收，直至其到达消化道的某些部分。与施用即时释放(immediate release，IR)剂型后获得的时段相比，持续释放(sustained release，SR)制剂旨在提供更长时间的药理作用。与常规IR剂型施用时相比，它们进一步用于在血流中更长的时间地维持所需的API浓度。这种较长的反应时间提供了许多治疗益处，这些益处是相应的短效IR制剂所无法实现的。例如，可以在不中断患者睡眠的情况下继续治疗。这对于患有轻度至重度疼痛的患者的治疗尤其重要。长效药物制剂的另一个优点是避免由于患者健忘错过剂量而改善患者依从性。

除非以频繁的间隔小心地施用常规速效药物，否则可能由于化合物的快速吸收、代谢失活和全身排泄而出现API的血液水平中的峰和谷，从而在患者的治疗维持中产生问题。因此，在药理学研究领域中的共同目标是开发持续释放剂量制剂，该制剂在血液中提供治疗浓度的API，其在整个给药间隔期间保持，同时降低峰/谷浓度比。因此，药物开发集中于影响体内释放和随后从胃肠道吸收活性成分的许多变量。

存在几种现有技术的组合物，它们在口服施用后提供组合物中所含药理活性物质的持续释放。这些已知的持续释放制剂包括特殊的基质制剂、具有扩散膜的包衣制剂、渗透系统和离子交换树脂。制剂可以是丸剂、片剂、胶囊的形式。在这些制剂中，活性药物的缓慢释放是通过包衣的选择性孔隙、通过孔、或通过与特殊基质混合以影响药物的释放而实现的。一些持续释放制剂在施用后的预定时段提供单剂量活性化合物的相关顺序释放。

控释组合物在本领域中具有明显的进步，特别是对于诸如注意力缺陷多动障碍(ADHD)等病症的药物、用于治疗失眠、疼痛等。

注意力缺陷症是儿童常见的精神疾病，其特点是注意力不集中和冲动。

刺激剂，例如安非他明，已被证明可有效治疗患有活动调节和注意力调节障碍的儿童。哌甲酯{dl-苏-甲基-2-苯基-2-(2-哌啶基)乙酸酯}是最常用于治疗活动过度和注意力缺陷障碍的精神兴奋剂。与其他精神兴奋剂相比，它似乎具有更高的阳性效应发生率和更低的不良反应发生率。一些研究显示哌甲酯在改善注意力和行为症状方面的功效。

由于其半衰期短，即时释放哌醋甲酯制剂需要在短时间内频繁施用以确保充分治疗，例如儿童的整个上学日。即时释放哌醋甲酯制剂的快速起效和失效意味着患有ADHD的用药儿童将在白天相对短暂的时段内受到最大影响。由于半衰期短，哌醋甲酯通常每天给药两次，通常在早餐后一次和在上学日期间一次，一些儿童和一些学校工作人员明显遗漏这一事件，导致对处方方案的依从性差。可能的是，服用药物的部分参与度不佳可能解释了在许多关于药物改善多动症儿童行为的研究中报道的可变和相互矛盾的结果。即时释放哌醋甲酯的这些限制导致对具有更长有效作用时间的产品的兴趣。

SR是市售的哌甲酯持续释放形式之一。然而，几位治疗ADHD的意见领袖已经就 SR的临床试验结果声明，它起效不够早，从而不足以在清晨进行行为管理。所述专家还指出， SR不具有由午餐时间剂量的即时释放哌甲酯所产生的有益的后期效果，因此未达成使用SR制剂的目的。此外， SR的效果在一天中不一致或不稳定。