[发明专利]调节纤维母细胞生长因子受体3活化的组合物及方法

说明书

一种抑制纤维母细胞生长因子受体3(fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3)在细胞中过度活化的方法，透过将该细胞与含有有效量的去镁叶绿素酸a、焦去镁叶绿素酸a、或其活性衍生物的组合物接触。还公开一种以含有有效量的去镁叶绿素酸a、焦去镁叶绿素酸a、或其活性衍生物的组合物治疗FGFR3过度活化相关的病症的方法。此外，描述了一种用于治疗FGFR3过度活化相关的病症的组合物。该组合物含有苋菜的乙醇萃取物。

背景技术

纤维母细胞生长因子受体3(fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3)中导致该受体的持续性活化的点突变引起多种癌症及遗传为常染色体显性(autosomaldominant)性状的先天性骨骼发育不良。骨骼发育不良的特征在于不同程度的骨骼畸形，严重程度从最低到最高如下：软骨生成减退(hypochondroplasia，HCH)、软骨发育不全(achondroplasia，ACH)、带有发育迟缓及黑棘皮症的严重软骨发育不全(severeachondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans，SADDAN)，以及致死性骨发育不全第1型(thanatophoric dysplasia type 1，TDI)及第2型(TDII)。

软骨发育不全(ACH)为人类最常见的遗传性短肢侏儒症。其特征为身材矮小、四肢不成比例、大头畸形、具有额骨突出、中脸部发育不全的脸部特征，以及夸张的胸腰椎后凸畸形。

数种ACH小鼠模型已被建立来研究FGFR3在骨骼发育及疾病中的角色。参见Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:4455-4460；Chen等人，J.Clin.Invest.104:1517-1525；Naski等人，Development 125:4977-4988；以及Segev等人，Hum.Mol.Genet.9:249-258。然而，尽管这些小鼠模型与人类ACH共享一些表型，但并非所有的人类ACH疾病表型都在这些小鼠模型中被充分描述或检查过。

尽管目前有数种针对FGFR3活化的疾病的潜在治疗策略正在开发，但没有针对FGFR3活化的骨骼发育不良的药物被批准。参见Jin等人，Hum.Mol.Genet.21:5443-5455；Lorget等人，Am.J.Hum.Genet.9:1108-1114；Garcia等人，Science TranslationalMedicine:203ra124；Xie等人，Hum.Mol.Genet.21:3941-3955；Yamashita等人，Nature513:503-511；Matsushita等人，Endocrinology 156:548-554；以及Komla-Ebri等人，J.Clin.Invest.126:1871-1874。

显然地，需要开发用于鉴定针对过度活化的FGFR3突变体的药剂以及鉴定与过度活化的FGFR3突变体相关的病症的治疗剂的工具及方法。

发明内容

为了满足上述需求，公开了一种抑制细胞中纤维母细胞生长因子受体3(FGFR3)过度活化的方法。该方法包括该细胞与含有有效量的去镁叶绿素酸a、焦去镁叶绿素酸a，或其活性衍生物的组合物接触。

于另一方面，本文描述了一种治疗个体中与过度活化的FGFR3相关的病症的方法，透过鉴定有需要治疗的个体，以及对该个体施用含有有效量的去镁叶绿素酸a、焦去镁叶绿素酸a，或其活性衍生物的组合物。

于另一方面，本文描述了一种基因敲入小鼠，包含一或二套异源基因组核酸，其中该一或二套异源核酸各自替换内源Fgfr3基因的编码区且可操作地连接至内源Fgfr3启动子，该一或两套异源核酸各自分别编码人类野生型FGFR3或人类FGFR3(G380R)突变体。