[发明专利]一锅法生产有机碘化化合物的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，以及它们的制备中间体。更具体地，本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，该有机碘化化合物可在碘化造影剂的合成中用作制备中间体。

技术领域

本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，以及它们的制备中间体。更具体地，本发明涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，该有机碘化化合物在碘化造影剂的合成中用作制备中间体。

背景技术

目前，大多数用于合成碘化造影剂的方法使用具有下式的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(也称为DiCOCl)的二氯化物：

此化合物特别地用作合成许多造影剂的中间产物，这些造影剂如碘帕醇碘海醇碘佛醇碘美普尔或碘比醇

在碘化造影剂的合成过程中，为了获得具有良好纯度水平的合成中间体，必须进行冗长的步骤以进行分离和纯化。这些步骤大大增加了进行合成的时间，并且因此增加了使用这些用于制备造影剂的方法所涉及的成本。

DiCOCl生产中的步骤之一是将5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(AATI)用氯化剂(如亚硫酰氯，也称为亚硫酰二氯(SOCl₂))氯化(也称为氯化物形成)的步骤。此氯化是缓慢的步骤(超过7小时30分钟反应时间)，并且是耗能的，因为它在超过48℃的高温下进行。相对于AATI，大量过量的氯化剂意味着动力学更快，但是从工业和环境的角度来看，使用这样的过量是不可接受的。实际上，在与水接触时，亚硫酰氯释放出氯化氢(HCl)和二氧化硫(SO₂)，其为腐蚀性和刺激性气体。已经推荐使用催化剂用于此氯化反应，以便能够在获得良好工业产率的同时减少所使用的SOCl₂的量。

用于制备DiCOCl的方法还受制于产生大量流出物的缺点，因为在从氯化步骤获得的DiCOCl“沉淀”水解时使用大量的水。举个例子，在申请EP 0 794 937中，描述了每当量AATI添加22.2至33当量的水(实例1至3)，或在EP 0 773 925中，描述了添加120当量的水用于亚硫酰氯的水解(参见实例1-E)。最后，这些方法需要通过沉淀、过滤和干燥进行纯化步骤，以便确保在后续步骤中反应性最佳并且产率具有竞争力。还应注意，干燥步骤可能被证明是危险的，因为它具有放热降解的工业风险，并且因此必须在高度受控且限制的条件下进行。

在此氯化步骤之后，DiCOCl被酰化。此步骤非常冗长，因为它可能持续数十小时(有时长达70小时)。它还涉及纯化步骤和通过排水和干燥进行分离的步骤，以便获得碘化造影剂合成中的中间体。干燥步骤存在以上强调的风险。此外，此步骤涉及使用大量过量的某些试剂，这些试剂在某些情况下被证明是昂贵的，不仅在购买它们方面而且在它们的合成方面。处理某些这些试剂(例如DiCOCl)也可能由于其粒度测量而造成问题。仅对于此酰化步骤，获得限于大约87.5％的产率。氯化步骤的产率大约为90.5％。因此，氯化和酰化步骤的组合的产率大约为79.2％。

还已知涉及酰化后氯化的制备方法，其也受制于与以上提及的那些相同的缺点。

特别地，申请WO 2012/175903描述了获得使用大量过量的酰化剂获得的酰化的AATI。然后，在氯化之前，对此酰化的中间体化合物进行分离、过滤并干燥。

因此，需要一种改进的用于制备碘化造影剂的方法。更具体地，需要一种用于制备碘化造影剂的方法，该方法适用于工业规模，并且更便宜、快速和安全。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于制备有机碘化产物的方法，并且更具体地制备碘化造影剂的合成中间体的方法，其可以克服以上提及的缺点。

本发明的目的还是提供一种用于制备有机碘化化合物的方法，该方法适用于工业规模，特别是安全、快速和经济的方法，从环境角度来看它是可接受的。