[发明专利]SERD与CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR通路抑制剂的用途

说明书

提供了一种SERD与CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR通路抑制剂的用途。具体而言，提供了一种选择性雌激素受体下调剂(SERD)与选自细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(CDK4/6)、磷脂酰肌醇3‑激酶(PI3K)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制剂的一种或多种联合在制备治疗乳腺肿瘤的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种SERD与选自CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR通路抑制剂的一种或多种联合在制备治疗乳腺肿瘤的药物中的用途。

背景技术

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，乳腺癌的分类较为复杂，按照病理分型可分为非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌、浸润性特殊乳腺癌、浸润性非特殊乳腺癌、其他罕见和特殊类型乳腺癌。按照分子分型则可分为腔管A型(Luminal A)，腔管B型(Luminal B)，表皮生长因子受体2(HER2)过表达型，基底细胞样型，正常乳腺样型。根据流行病学统计，Luminal A型与Luminal B型乳腺癌占所有乳腺癌的71.6％，虽然Luminal A型与Luminal B型乳腺癌均表达激素受体(HR)、但两种类型具有较大的差异。Luminal A型一般病理分化较好；Luminal B型一般病理分化较差。针对HR采取的内分泌治疗是乳腺肿瘤治疗的重要手段之一，公开的研究表明内分泌治疗与乳腺癌预后存在明显的相关性。

虽然乳腺癌内分泌治疗对于占比最高的HR阳性乳腺癌是一种非常有效的治疗手段，但是在用药过程中，部分患者逐渐发展为内分泌治疗耐药，更有部分转移性患者将发展为彻底的内分泌治疗耐药，因此对于该类患者，必须寻找克服内分泌治疗耐药并提高其治疗有效性的新医疗手段。目前已发现多种药物不仅调控肿瘤细胞增殖信号通路，还可提高HR阳性乳腺癌内分泌治疗的有效性。已有大量研究发现肿瘤与细胞周期反常相关，大部分肿瘤都存在有丝分裂信号蛋白的大量突变/抗有丝分裂信号蛋白缺陷，基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的失控引起。CDK通过与其调节性亚单元细胞周期蛋白(Cyclin)结合发挥作用，而4大类cyclins(A-，B-，D-，E-型cyclins)在整个细胞周期的不同阶段发挥其不同的作用。细胞周期蛋白Cyclin B/CDK1、Cyclin A/CDK2、Cyclin E/CDK2、Cyclin D/CDK4、Cyclin D/CDK6和其它杂二聚物(包括CDK3和CDK7)是细胞周期进展的重要调节剂，Cyclin/CDK杂二聚物的另外功能还包括对转录、DNA修复、分化和细胞程序性死亡的调节。当前研究发现Cyclin、CDK以及视网膜细胞瘤蛋白(Rb)构成重要的细胞增殖调控通路，病理研究显示在乳腺癌样本组织中Cyclin D1-CDK4/6/Rb的相互作用失控，经常表现为Cyclin D1的过表达或扩增。在雌激素受体阳性乳腺癌患者中，类固醇激素通过ER介导Cyclin D1-CDK4/6激活并伴随pRb的过度磷酸化和向G1/S期的过渡，而ER阳性乳腺癌细胞逐渐出现内分泌治疗耐药与Cyclin D1持续的表达和Rb的磷酸化相关，因此提高与雌激素受体的拮抗效果或阻断Cyclin D1-CDK4/6/Rb信号通路都可更加高效的抑制乳腺肿瘤细胞的过度增殖。W02014183520提供了一种新的CDK4/6抑制剂，与上市的CDK抑制剂相比显示了更好的抑瘤生物活性，结构如下所示：

而WO2016124067公开了上述新的CDK4/6抑制剂的羟乙基磺酸盐。