[发明专利]酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成

说明书

本发明涉及一种酰化GLP‑1化合物及其修饰基团的合成，一种酰化GLP‑1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于，包括如下步骤：制备化合物2：将GLP‑1(9‑37)为起始原料，用化合物1在相对序列GLP‑1(9‑37)的位置26的Lys上进行PEG化修饰，并控制反应pH，进行酰化偶联反应得到化合物2；制备化合物4：以化合物2为起始原料，用化合物3进行GLP‑1(9‑37)端位氨基的修饰，并与反应缩合剂、碱进行液相酰化偶联反应得到化合物4；制备Semaglutide：以化合物4为起始原料，进行脱保护到最终的索玛鲁肽；本发明操作过程简便，副反应减少，大大降低了氨基酸化合物发生消旋的风险，具有广泛的应用前景，便于用于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，属于化学合成领域。

背景技术

索玛鲁肽(Semaglutide)是诺和诺德(Novo Nordisk)公司研发的一种可以每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物。从结构上看，索玛鲁肽是GLP-1(7-37)链上8位的Aib取代了 Ala，34为的Arg取代了Lys，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加。通过短链的聚乙二醇(PEG)修饰，大大增强了索玛鲁肽的亲水性。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。PEG是最常用的一种修饰剂，无毒、无致畸性、无免疫原性、具有非常好的水溶性和生物相容性，且生物相容性已获FDA认可。根据报道，单用索玛鲁肽没有发生严重的低血糖，低血糖发生率跟安慰剂相当，与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖风险会增加，可能需要降低磺脲类药物或胰岛素的剂量。此外，索玛鲁肽与利拉鲁肽类似，在心血管方面也有获益，通过两年治疗，跟安慰剂组相比，心血管高风险2型糖尿病患者主要不良心血管事件减少了26％。

目前已报道的索玛鲁肽的制备方法大致可以分为三种：第一种为片段法合成索玛鲁肽。该方法浪费原料，所得反应中间体的需要纯化，并且建立一定的质量标准，由于步骤增多、纯化和检测繁琐等原因，导致最终合成成本增加；第二种为将修饰后的赖氨酸接入索玛鲁肽主链，该方法缺陷在于反应不完全、活性差、生产成本高，需多步纯化等；第三种为完成索玛鲁肽主链合成后进一步完成侧链修饰，该方法很容易产生消旋的组氨酸，作为索玛鲁肽末端结构的组氨酸在后期多步侧链缩合过程中不断消旋，导致最终产品中消旋杂质越来越多，不利于放大和工业生产。

因此，现在急需一种操作简便，能够高纯度、高收率、合成成本低的索玛鲁肽及其侧链的合成方法。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，通过控制pH值酰化GLP-1(9-37)进行制备索玛鲁肽的合成方法，以解决现有技术中存在的问题。

一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，包括如下步骤：

(1)制备化合物2：将GLP-1(9-37)为起始原料，用化合物1在相对序列GLP-1(9-37)的位置26的Lys上进行PEG化修饰，并控制反应pH，进行酰化偶联反应得到化合物2；

(2)制备化合物4：以化合物2为起始原料，用化合物3进行GLP-1(9-37)端位氨基的修饰，并与反应缩合剂、碱进行液相酰化偶联反应得到化合物4；

(3)制备Semaglutide：以化合物4为起始原料，进行脱保护到最终的索玛鲁肽；