[发明专利]酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成

权利要求书

1.一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于，包括如下步骤：

(1)制备化合物2：将GLP-1(9-37)为起始原料，用化合物1在相对序列GLP-1(9-37)的位置26的Lys上进行PEG化修饰，并控制反应pH，进行酰化偶联反应得到化合物2；

(2)制备化合物4：以化合物2为起始原料，用化合物3进行GLP-1(9-37)端位氨基的修饰，并与反应缩合剂、碱进行液相酰化偶联反应得到化合物4；

(3)制备Semaglutide：以化合物4为起始原料，进行脱保护到最终的索玛鲁肽；

2.根据权利要求1所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于，所述化合物1的合成方法包括以下步骤：以2-氯三苯基氯树脂、Fmoc-AEEA-0H以及碱为起始原料，进行偶联和脱保护；再与Fmoc-AEEA-0H进行偶联和脱保护；再与Fmoc-Glu(OH)-OtBu进行偶联和脱保护；最后与十八烷二酸单叔丁酯进行偶联至固相合成结束；用对2-氯三苯基氯树脂进行裂解得到化合物5，将化合物5进行活化得到化合物6，然后水解酯得到修饰GLP-1(9-37)的位置26的脂肪酸链，即可得到化合物1，

3.根据权利要求1所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于，所述化合物3的合成方法包括以下步骤：以保护过的His和Aib以及碱的酯为起始原料，进行液相偶联，然后水解酯得到修饰GLP-1(9-37)端位氨基的寡肽，即可得到化合物3，

4.根据权利要求1所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于：所述步骤(1)中反应的pH值为7-13。

5.根据权利要求1所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于：所述步骤(1)中控制pH值所用的试剂为三乙胺/水体系、N，N’-二异丙基乙胺/水体系、磷酸/三乙胺/水体系、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠水体系或磷酸氢二钾/磷酸二氢钾水体系。

6.根据权利要求1或2或3所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于：所述偶联试剂为DCC、EDCI、CDI、HATU、HBTU、TBTU、PyBOP、DIC、DCC/HOBt、EDCI/HOBt或DIC/HOBt。

7.根据权利要求1或2或3所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于：所述碱为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、N，N’-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲吡啶、四甲基乙二胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、哌啶、苯胺或三异丙胺；所述无机碱为碳酸钾、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠或氟化钾。

8.根据权利要求1或2所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于：所述脱保护试剂为三氟乙酸、三氟乙醇、苯甲硫醚、苯甲醚、苯酚、1，2-乙二硫醇、水以及三异丙基硅烷中任意一种及以上的组合。

9.根据权利要求2或3所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于：所述水解酯为三氟乙酸、盐酸、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾。

10.根据权利要求1或2或3所述的一种酰化GLP-1化合物及其修饰基团的合成，其特征在于：所述反应温度为-10℃-50℃。