[发明专利]C3G在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用

说明书

本发明涉及抗类风湿关节炎药物领域，具体涉及C3G在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。本领域对C3G能否用于人类类风湿关节炎治疗并不明确。本申请以CIA大鼠、RASF细胞、RA滑液和MNC细胞为模型，探索C3G对RA潜在的治疗作用及作用机制。本申请研究结果证实了C3G对RA有治疗作用，用C3G培养MNC后，MNC中CD38(+)NK细胞比例降低、Treg细胞及IL‑10(+)Treg细胞比例升高，且呈负相关。进一步的，通过分子药理学实验对C3G抑制CD38细胞、提升Treg细胞及IL‑10(+)Treg细胞比例的机制进行了研究，为C3G成为类风湿性关节炎药物提供了依据。

技术领域

本发明涉及抗类风湿性关节炎药物领域，具体涉及矢车菊素-3-O-葡萄糖苷(cyanidin-3-O-glucoside chloride，C3G)在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。

背景技术

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见自身免疫性疾病，其病理特征主要表现为关节滑膜炎症、炎性细胞浸润、滑膜成纤维状细胞(RA synovialfibroblast-like cell,RASF)异常增殖、血管翳形成以及关节软骨和骨组织损伤等。由于目前对RA病理机制尚不完全清楚，所以治疗该病的药物有限，主要是通过非甾体抗炎药物如阿司匹林和吲哚美辛、抗风湿药物(Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug,DMARD)如甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)和生物制剂如英夫利昔单(infliximab)和利妥昔单抗(rituximab)来抑制该病炎症和自我免疫。

CD38是细胞膜上的一种糖蛋白，发挥环腺苷二磷酸核糖水解酶(Cyclic ADPRibose Hydrolase，cADPRH)(简称为环状ADP核糖水解酶)作用，可通过把烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，辅酶Ⅰ,NAD⁺)催化成环腺苷二磷酸核糖(Cyclic ADP Ribose，cADPR)来调节钙离子(Ca²⁺)内平衡。本申请前期通过转录组学发现CD38在RA滑膜组织中与骨关节炎滑膜和强直性脊柱炎滑膜相比特异性高表达，还首先发现CD38(+)CD56(+)细胞在RA外周血中比例显著提高。有人利用CD38敲除小鼠制备牛Ⅱ型胶原诱导性关节炎(Collagen-Induced Arthritic，CIA)模型，发现CD38敲除后可以明显缓解CIA的发生和发展。CD56是NK细胞重要的标志物。研究表明，NK细胞既可以通过调节骨代谢，介导骨侵蚀，又可以通过影响分泌TNF-α、IFN-γ等细胞因子调节B、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞和成纤维细胞功能参与RA的进程。这些结果建议CD38及CD38(+)NK细胞对RA的重要作用和成为治疗靶点的可能性。

矢车菊素-3-O-葡萄糖苷通常为氯化矢车菊素-3-O-葡萄糖苷(KuromaninChloride，Cyanidin-3-O-glucoside Chloride，1-Benzopyrylium,5,7–dihydroxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-(β--D-glucopyranosyloxy)-chloride)，简称C3G，其分子式为C₂₁H₂₁ClO₁₁，结构母核为2-苯基苯并吡喃阳离子，属于类黄酮化合物。据报道，C3G具有抗肿瘤、抗炎和抗氧化药物作用。研究发现，C3G也是CD38的抑制剂，可通过与CD38活性部位结合，竞争性抑制CD38的功能。

Sirt 6属于Sirtuin蛋白家族成员，可以通过抗氧化作用降低骨侵蚀缓解CIA小鼠的炎症反应。有研究报道，Sirt 6可以治疗CIA，并且C3G可以促进Sirt 6活化。