[发明专利]罗沙司它的新晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了罗沙司它的新晶型及其制备方法。本发明提供的晶型ARZ‑A具有比原研晶型更好的稳定性及更好的溶解度。本发明提供的晶型的制备工艺简便易行，且使用的溶剂的毒性小，晶型的稳定性好，更适合工艺放大生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及罗沙司它的新晶型及其制备方法。

背景技术

罗沙司它，英文名Roxadustat，其化学名为：[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，商品名为：可博美，分子式为：C₁₉H₁₆N₂O₅，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，化学结构式为：

该药是由FibroGen公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市，美国和欧洲正在III期临床中，2018年下半年在美国提交NDA申请。

WO2014014835公开了罗沙司它的晶型Form A、Form B、Form C和Form D及其制备方法，其中：Form A是无水物，Form B是半水合物，Form C是六氟丙-2-醇溶剂化物，Form D是DMSO和水的共溶剂化物。其中Form A化学稳定性好，Form B、Form D在高温高湿条件下容易转为Form A。Form A虽然稳定性好，但溶解度较差；Form B稳定性差，易转为晶型A。

WO2013013609公开了罗沙司它的晶型Form I、Form II、Form III、Form IV、FormV、Form V I、Form VII。公开的晶型大部分为溶剂化物不适合用于工业化生产。

由上述现有技术可见：罗沙司它虽然存在多种晶型，但大部分晶型存在稳定性差、溶解性差或不适宜工业化生产等问题。

综上所述，本领域急需一种具有优异的溶解性和稳定性的罗沙司它的新晶型，以适于制剂的工业化制备及满足制剂的各种性能要求。

发明内容

本发明的目的就是提供一种既具有优异溶解性又有优异稳定性的罗沙司它的新晶型。

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的晶型，

所述的晶型选自下组：晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-J、或晶型ARZ-K。

在另一优选例中，所述晶型为式I化合物的一水合物晶型ARZ-A，且所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图，在2θ为6.7±0.2°、8.0±0.2°、9.3±0.2、和13.2±0.2°处具有特征峰。

在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的TGA图在30-80℃具有3-6％的失重。

在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的DSC图在70-90℃范围内有一特征峰，在110-125℃范围内有一特征峰，且在220-225℃范围内熔融分解。

在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的TGA图基本如图2所示。

在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。

在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的DSC图基本如图3所示。

在另一优选例中，所述晶型ARZ-A的¹H-NMR图基本如图4所示。

在另一优选例中，所述晶型为半水合物晶型ARZ-B，且所述晶型ARZ-B的X射线粉末衍射图，在2θ为3.1±0.2°、6.2±0.2°、和27.0±0.2°处具有特征峰。