[发明专利]一种达卡他韦关键中间体的工业化生产方法

说明书

本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及达卡他韦中间体5,5'‑[1,1'‑联苯]‑4,4'‑二基双[2‑(2S)‑2‑吡咯烷基‑1H‑咪唑]四盐酸盐工业化生产方法，采用一锅化法合成5,5'‑[1,1'‑联苯]‑4,4'‑二基双[2‑(2S)‑2‑吡咯烷基‑1H‑咪唑]四盐酸盐，与现有的工艺比较，本发明提供的达卡他韦中间体5,5'‑[1,1'‑联苯]‑4,4'‑二基双[2‑(2S)‑2‑吡咯烷基‑1H‑咪唑]四盐酸盐工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质5,5'‑[1,1'‑联苯]‑4,4'‑二基双[2‑(2S)‑2‑吡咯烷基‑1H‑咪唑]四盐酸盐，纯度大于99%，未知单一杂质小于0.3%。

技术领域

本发明涉及生物化工技术领域，具体涉达卡他韦关键中间体5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐工业化生产方法。

背景技术

5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐，达卡他韦中间体。英文名称：1H-IMidazole,5,5'-[1,1'-biphenyl]-4,4'-diylbis[2-(2S)-2-pyrrolidinyl-,hydrochloride(1:4)。CAS号：1009119-83-8。

5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐是合成达卡他韦的关键中间体。达卡他韦(Daklinza)是由美国百时美-施贵宝公司(BMS)研制的口服丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂。继2014年欧盟批准其与联合其他抗病毒药用于基因型1-4慢性丙型肝炎成人患者的治疗后，2015年7月美国FDA批准其与索非布韦联合用于慢性HCV基因型3感染的治疗。达卡他韦是第一个无需同时给予干扰素或利巴韦林即可有效治疗基因型3HCV感染的药物，为该类患者提供了一个新选择，包括那些不能耐受利巴韦林患者。

据估计，全世界约有1.85亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)。近年来我国丙肝患者增长明显，丙肝感染率约为3.2％，患者数约4000万。目前，基于达卡他韦的丙肝治疗方案已获得横跨欧洲、中美洲、南美洲及亚太地区50多个国家批准。达卡他韦通过抑制慢性HCV病毒RNA复制和病毒组装，治疗丙型肝炎。其已被美国等部分国家列入治疗指南。

该药在我国仿制品种要到2033年才能上市。截止目前国内工业化生产5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐的企业很少，在国内专利申报还在研究范围内，远达不到工业化生产的要求，且其产量及产品品质均达不到原料生产的要求。达卡他韦的研究市场巨大，作为达卡他韦关键中间体，5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐研究及工业化生产。

发明内容

本发明主要是针对目前现有5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐生产工艺过程中，产品合成路线较长，步骤较多，后处理繁琐，收率较低等一系列问题提供了一种5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐工业化一锅化法连续生产方法。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，包括如下步骤：

(1)原料联苯在催化剂存在下，与氯乙酰氯发生傅克反应得到化合物1；

(2)化合物1在缚酸剂存在下，与N-Boc-脯氨酸发生缩合反应；反应结束后，经过后处理得到化合物2的有机溶液直接用于下一步反应；

(3)步骤(2)中得到的化合物2有机相，在醋酸铵存在下回流反应发生缩合反应，经过后处理反应得到化合物3的有机相，可直接用于下一步反应；