[发明专利]一种达卡他韦关键中间体的工业化生产方法

权利要求书

1.一种达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)原料联苯在催化剂存在下，与氯乙酰氯发生傅克反应得到化合物1；

(2)化合物1在缚酸剂存在下，与N-Boc-脯氨酸发生缩合反应；反应结束后，经过后处理得到化合物2的有机溶液直接用于下一步反应；

(3)步骤(2)中得到的化合物2有机相，在醋酸铵存在下回流反应发生缩合反应，经过后处理反应得到化合物3的有机相，可直接用于下一步反应；

(4)步骤(3)中得到的化合物3的有机相，经酸性条件下脱Boc酸酐，并通过溶剂重结晶，得到目标产品5,5'-[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[2-(2S)-2-吡咯烷基-1H-咪唑]四盐酸盐；

2.如权利要求1所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂选自甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。

3.如权利要求1所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂为无水三氯化铝。

4.如权利要求1所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中联苯、无水三氯化铝和氯乙酰氯的摩尔比为1：1.0～5.0：2.0～5.0。

5.如权利要求1所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中联苯与溶剂的质量比为1：5～15。

6.如权利要求1～5任一项所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中缚酸剂选自DIPEA、三乙胺或N-甲基吗啉。

7.如权利要求6所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷；所述步骤(2)中化合物1与溶剂的质量比为1：5～10。

8.如权利要求6所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物1、缚酸剂和N-Boc-脯氨酸的摩尔比为1：2.0～5.0：2.0～5.0。

9.如权利要求6所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中醋酸铵与步骤(2)中化合物1的质量比为1：1.5～3.0。

10.如权利要求6所述的达卡他韦关键中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中酸性条件为，用酸调节pH至1-2。