[发明专利]一种用于抗体偶联药物中间体CLB-SN38的合成方法

说明书

本发明提供一种用于抗体偶联药物的中间体CLB‑SN38的合成方法。本发明提供的合成方法，所需原料易得，操作简单，容易放大。并且该合成方法将铜催化的成环反应放在第一步，可以减少有毒副作用的铜离子在最终产物中的残留，降低纯化难度，适合商业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种用于抗体药物偶联物的中间体CLB-SN38的合成方法。

背景技术

抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。

ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNA polymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括基于海兔毒素(Dolastatin-based)设计的化合物，比如MMAE、MMAF和MMAD，以及基于美登素(Maytansine-based)设计的化合物，比如DM1和DM4。连接子方面，主要应用的为不可裂解型，如缬氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和环己基甲酸(MCC)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。

抗体偶联药物IMMU-132由西雅图基因公司开发，现在已经进入3期临床试验，预期2020年进入市场。这个药物将靶向肿瘤细胞TROP-2抗原的抗体和化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联在一起。

IMMU-132在制备ADC的过程中，用到的小分子中间体为CLA-SN38，其结构式为其他ADC药物公司依据CLA-SN38为原型化合物设计了CLB-SN38，其结构式为具体改变是将CLA-SN38中的赖氨酸(Lysine)片段替换为苯丙氨酸-赖氨酸(Phenylalanine-Lysine)片段。现有的CLB-SN38合成方法采用的线性路线如下：

该制备方法产率低，操作复杂，放大困难，不利于商业化生产。

发明内容

现有技术中，抗体偶联药物中间体CLB-SN38的制备方法产率低，操作复杂，放大困难。针对现有技术存在的问题，本制备方法采用汇聚路线，原料更加易得，并将铜的催化成环反应放在第一步，减少有毒副作用的铜离子在最终产物中的残留，降低纯化难度。

本发明的目的在于提供上述用于抗体偶联药物中间体CLB-SN38的制备方法，包括如下步骤：

1)将具有结构式A的化合物A和具有结构式B的化合物B溶解于二氯甲烷中，在催化剂作用下发生成环反应，得到含有化合物C的反应液，将化合物C从反应液中第一次分离纯化。结构式A为结构式B为结构式C为

2)将具有结构式D的化合物D与4-二甲氨基吡啶溶解于二氯甲烷，再加入碳酸三氯甲基酯搅拌发生第一次反应，形成黄色溶液。在上述溶液中加入化合物C发生缩合反应，得到含具有结构式E的化合物E的反应液，将化合物E从反应液中第二次分离纯化。结构式D为结构式E为

3)将化合物E溶解于二氯甲烷与三氟乙酸混合溶剂，该混合溶液中二氯甲烷与三氟乙酸体积比为4/1，在三氟乙酸的作用下脱去Boc保护基，第三次分离纯化反应液，得到产物CLB-SN38，其结构式为

可选地，步骤1)中催化剂选自于溴化亚铜和/或三苯基膦。