[发明专利]一种盐酸盐化合物的制备方法

权利要求书

1.一种用于制备式(Ⅰ)的1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：

在碱存在下，在60℃至100℃的温度下，使式(Ⅴ)的化合物与式(Ⅸ)的化合物在惰性溶剂中反应，以产生式(Ⅳ)的化合物，其中，基于1摩尔当量的所述式(Ⅴ)的化合物，以1至5摩尔当量的量使用所述碱

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述惰性溶剂选自由N,N-二甲基甲酰胺、NN-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜和它们的混合物所组成的组中。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱是选自由碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯和它们的混合物所组成的组中的碱金属碳酸盐。

4.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在权利要求1的步骤之前，

(a)在有机碱存在下使式(VIII)的化合物与卤化剂反应，随后与式(X)的化合物反应，以产生式(VI)的化合物；以及

(b)使所述式(VI)的化合物与氨溶液在极性质子溶剂中反应，以产生式(V)的化合物

5.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在权利要求1的步骤之后，

(d)使所述式(IV)的化合物与盐酸在惰性溶剂中反应，以产生式(III)化合物；

(e)在碱存在的情况下，使所述式(III)的化合物与(其中X是卤素)进行丙烯酰化反应，以产生式(II)的化合物；以及

(f)使所述式(II)的化合物与盐酸反应，以产生所述式(I)的化合物

6.根据权利要求4所述的方法，其中，在选自由甲苯、苯和它们的混合物所组成的组中的溶剂中进行步骤(a)。

7.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(a)中的所述有机碱选自由二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、吗啉和它们的混合物所组成的组中。

8.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(a)中的所述卤化剂选自由亚硫酰氯、三氯氧磷和它们的混合物所组成的组中。

9.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(a)中的所述极性质子溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇和它们的混合物所组成的组中。

10.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(d)中的所述惰性溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮和它们的混合物所组成的组中。

11.根据权利要求5所述的方法，其中，基于1摩尔当量的所述式(Ⅳ)的化合物，以3至10摩尔当量的量使用步骤(d)中的所述盐酸。

12.根据权利要求5所述的方法，其中，在选自由四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜所组成的组中的有机溶剂中，或在所述有机溶剂和水的混合物中进行步骤(e)。

13.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(e)中的所述碱选自由碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺和二乙胺所组成的组中。

14.根据权利要求5所述的方法，其中，基于1摩尔当量的所述式(Ⅲ)的化合物，以3至5摩尔当量的量使用步骤(e)中的所述碱。

15.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(e)进一步包括，基于所述式(Ⅲ)的化合物的量，用15至30(w/v)倍的量的丙酮水溶液重结晶所述式(Ⅱ)的化合物。