[发明专利]苦参碱酰胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了苦参碱酰胺衍生物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。本发明合成的一系列新化合物具有抗癌活性，该方法以苦参碱为原料，碱性条件水解开环，经过酯化反应，水解反应，酰胺偶联反应，最终得到一系列新的苦参碱衍生物。由于苦参碱本身具有一定的药理作用，本发明用MTT比色法对合成的新衍生物进行抗癌活性测试，新衍生物抗癌活性明显优于苦参碱。

技术领域

本发明涉及一系列的苦参碱酰胺新衍生物的合成，并对所合成化合物进行生物活性测试，属于药物化学领域。

背景技术

肿瘤是目前临床常见疾病,肿瘤的难治性就在于肿瘤的复发和转移,而肿瘤新生血管的生成是肿瘤复发和转移的重要条件之一。因此通过抑制肿瘤血管的生成从而来控制肿瘤疾病的发展已经成为当今抗肿瘤治疗的热点。苦参碱(Matrine，式1)是从传统的药用植物苦参中分离出的一种活性成分，由于其广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗病毒等而备受关注。在中国，苦参碱注射液临床上用于治疗肝炎和肝癌，苦参栓可治疗阴道炎和慢性宫颈炎。然而，到目前为止，因为其中等的抗肿瘤活性,苦参碱衍生物或类似物还没有成为抗癌药物。因此本方法对苦参碱的结构修饰合成一系列的衍生物，以期发现可能成为候选药物的化合物。本方法是基于苦参碱的母体结构进行改造修饰。

苦参碱在碱性条件下开环形成苦参酸，然后用苄基对16位N进行苄基保护，然后再水解，得到N-苄基苦参酸，最后羧基通过连接基团与NO供体呋喃氮氧化合物进行偶联，得到NO供体型苦参碱衍生物13个(式2)，其抗癌活性均优于苦参碱(L.Q.He,et al.,ChineseChemical Letters，2010,381–384)。

1957年，Tsuda等人(K.Tsuda,et al.,J.Org.Chem.,1958,23(8),1179–1183)将苦参碱在氢氧化钾中水解得到苦参酸钾盐；苦参碱经过氢化铝锂或催化氢化还原得到苦参次碱，然后分别对二者进行甲基化反应，制备了两种苦参碱衍生物的季铵盐(式3)，但活性未见报道。

发明内容

本发明通过苦参碱水解开环，酯化以及酰胺偶联反应，合成了一系列苦参碱酰胺类新衍生物，并对这些化合物进行抗癌活性测试,所合成的苦参碱酰胺衍生物具有抗癌活性，能用于抑制癌细胞增殖。

苦参碱酰胺衍生物的结构式为：

其中，结构式R₁为3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-硝基苯基，2-萘基或2-吡啶。

苦参碱酰胺新衍生物的合成路线如下所示：

苦参碱酰胺衍生物的合成方法，具体合成步骤为：

(1)在碱作用下，将苦参碱加入溶剂中，加热回流反应，后处理得到产物化合物2；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述溶剂为四氢呋喃或水。

(2)将氯化亚砜加入溶剂中，低温搅拌反应，再将化合物2加入其中，低温搅拌后加热回流，后处理得到产物化合物3；溶剂为甲醇，二氯甲烷，三氯甲烷或四氢呋喃；所述低温搅拌温度为-20-0℃；回流温度为50-70℃。

(3)将化合物3与4-二甲氨基吡啶加入二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌反应，然后将二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷溶液后加入其中，室温搅拌反应，得到16-Boc苦参酸甲酯，化合物4；先对16位N用叔丁氧羰基保护，再进行酰胺偶联反应，能有效提高反应选择性，使在偶联反应时优先与16-Boc苦参酸的羧基发生反应；然后进行脱Boc反应，反应操作简便，体系副反应较少。

(4)在碱性条件下，将16-Boc苦参酸甲酯加入溶剂中，室温搅拌反应，得到化合物5；步骤(4)所述溶剂为水，四氢呋喃或甲醇。