[发明专利]卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1;2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种卡培他滨杂质(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢嘧啶‑4‑基)氨基甲酸戊酯的制备方法。该方法以吡啶作为缚酸剂，以四丁基溴化铵作为相转移催化剂，在有机溶剂中，5‑氟胞嘧啶和氯甲酸正戊酯进行反应生成(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢嘧啶‑4‑基)氨基甲酸戊酯。本发明的制备方法步骤简单，不仅收率高(90％以上)，而且制备的产品纯度较高(99％以上)，完全能够作为杂质对照品用于卡培他滨的质量研究。

技术领域

本发明涉及一种卡培他滨杂质——(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

卡培他滨(Capecitabine)是一种是对肿瘤细胞有选择性活性的口服化疗药物，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，其本身无细胞毒性，但通过肿瘤内选择性激活作用可优先使肿瘤组织内产生5-氟尿嘧啶，抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成。卡培他滨适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。

基于杂质对于药品质量的显著影响，无论进行任何药品注册申报都对杂质分析和控制有相应的法规要求。根据卡培他滨现有的制备工艺，(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯是其制备过程中可能产生的一种杂质，其结构跟卡培他滨仅仅相差一个5′-脱氧核糖结构，它可能作为卡培他滨合成过程中的中间体残留于卡培他滨产品中，也有可能是卡培他滨合成过程中最后一步脱乙酰基时连同5′-脱氧核糖一起脱除而产生该杂质。因此该杂质是卡培他滨质量研究中必须研究的。对该杂质研究和控制，首先就是要进行该杂质的分离制备，而目前有关该杂质的制备研究报道较少。

(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯，CAS：862508-03-0；分子式：C₁₀H₁₄FN₃O₃，分子量：243.23，其结构式如下所示：

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种卡培他滨杂质—(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法。该方法以吡啶作为缚酸剂，以四丁基溴化铵作为相转移催化剂，在有机溶剂中，5-氟胞嘧啶和氯甲酸正戊酯进行反应生成(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯。该制备方法步骤简单，产品收率高、纯度高，适宜于大量生产。具体反应方程式如下：

本发明的技术方案是：一种卡培他滨杂质—(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，其特征是，

1)向反应容器中加入5-氟胞嘧啶、吡啶、有机溶剂和四丁基溴化铵，室温下搅拌均匀后，滴加氯甲酸正戊酯，滴毕搅拌反应1.5～2.5小时，得粘稠状混合物；

2)向布氏漏斗中加入助滤剂，倒入上述粘稠状混合物进行抽滤，得到澄清的滤液；在滤液中加入水；静置分层，有机相减压浓缩至干，向残留物中加入正己烷搅拌过滤，固体物烘干后得到产物。

所述步骤1)5-氟胞嘧啶、氯甲酸正戊酯、吡啶和四丁基溴化铵的摩尔比为1：1～1.5：1.0～2.0：0.01～0.2；优选1：1.05～1.15：1.1～1.3：0.05～0.08。

所述步骤1)中有机溶剂优选为氯仿、二氯甲烷。

所述步骤1)中反应温度优选为20-30℃。

所述步骤2)中抽滤所用助滤剂优选硅藻土、硅胶。

所述步骤2)中减压浓缩和烘干温度均优选为45～50℃。

相比现有的类似反应，本发明的特点是：