[发明专利]水凝胶与蛋白质药物

说明书

本发明提供一种水凝胶与蛋白质药物。本发明的水凝胶包括如下重量份的原料：壳聚糖1‑50份、交联剂0.1‑20份和水10‑100份；所述交联剂由非降解原料A与可降解原料B结合形成嵌段共聚物后，在嵌段共聚物的末端接上原料C制备而成。本发明的水凝胶是一种可注射、可涂布、可体内降解的水凝胶，能很好的保持药物蛋白的生物活性，且水凝胶及其降解产物均无毒副作用。本发明的蛋白质药物采用上述水凝胶对药物蛋白进行承载和分散，能够很好的保持药物蛋白的生物活性和功能稳定性。

技术领域

本发明涉及生物医学材料技术领域，尤其涉及一种水凝胶与蛋白质药物。

背景技术

人们很早就已认识到蛋白的治疗作用，例如19世纪制备抗血清治疗白喉；20世纪早期从牛和猪的胰脏里分离胰岛素治疗糖尿病等。不过这些人源或动物源的蛋白在应用方面存在限制，例如产量受限、交叉病毒感染、患者的免疫反应等。因此在基因重组技术诞生以前，蛋白药物没能够大规模的进入临床应用。1982年利用基因重组技术制备的胰岛素作为第一个获得美国FDA批准上市的重组蛋白药物，为治疗性蛋白大规模进入临床打开方便之门。到目前为止，有一百多种蛋白药物进入临床应用，其中绝大多数是重组蛋白。

但蛋白质也有一个突出的弱点，即是它的三维结构脆弱，易于受到所在环境里物理和化学因素的影响，导致被解构或降解从而降低甚至完全失去生物活性。根据蛋白药物的功能可分为以下几类：利用蛋白的酶活性或信号通路调节活性的治疗性蛋白；有特殊靶向活性的治疗性蛋白；蛋白疫苗；诊断用途的蛋白等。前两类基础治疗性蛋白在临床上的施用基本是采用静脉注射的方式，在储运过程中也要求全程低温等诸多严格而繁复的措施来避免蛋白的变质失活。

随着治疗性蛋白的应用领域不断扩大和深入，需要开辟除静脉注射以外的途径来利用蛋白药物；况且对于某些在血液循环中很快被清除的蛋白药物，频繁的注射不仅增加患者经济负担，也严重降低了患者的生活质量。因此，开发蛋白药物的新剂型，例如体内缓释，在溃疡、创伤处缓释，或者施用于皮肤护理等，均可扩大蛋白的应用范畴和提高其使用效率；同时还能够提高患者的顺应性以及降低用药成本，所以开发蛋白药物的多种缓释剂型是医疗领域的有效需求。目前已报道了一些蛋白的缓释制剂的研究和开发，有的甚至已进入临床应用。

为延长蛋白的血液循环清除期，当前采用的主要技术手段有微纳释药载体，代表性的是脂质体或磷脂微胶束包裹携带蛋白，施用途径主要是通过静脉注射。缺点是，脂质体微纳释药载体对于蛋白药物的载药量有限，长期静脉注射可能导致血脂积累。

此外有报道用胶原蛋白、壳聚糖，无机或合成高分子材料如PLA、PLGA等制备微纳米粒子的蛋白载体，但制备过程中所用到的有机溶剂、高速搅拌、加热等步骤很容易破坏蛋白的结构，引起蛋白失活。并且过长的制备流程使得药物大量流失，载药量受限等会导致缓释药物的成本急剧上升。

其次是聚乙二醇(PEG)修饰的融合蛋白，即是利用大分子量PEG的长链或多分支链来掩盖蛋白的酶切位点，避免蛋白在血液里的快速降解。其挑战性在于蛋白结合位点的恰当选择，以及融合蛋白的均一性、稳定性和有效性。

另外，再生医疗领域中的组织修复会考虑使用支架载体，内含促细胞生长的蛋白因子，通过缓释蛋白去引导组织的再生修复。常见的载体材料包括动物源性的胶原蛋白、天然的高分子材料例如壳聚糖、纤维素、海藻酸、多聚磷酸盐；合成高分子材料例如PLGA、PLA等。制成的支架是上述一种或几种材料的混合物。支架载体的制备过程同样会用到有机溶液、酸碱环境、高盐、剧烈搅拌等中的若干步骤，例如胶原需要酸溶解；无机材料需要搅拌、高压、烧结等；合成高分子需要溶于有机溶剂，加入高盐等。这些步骤均容易破坏蛋白的高级结构，导致蛋白失活。如果支架主要是可降解合成高分子制备，高分子降解后有较多的酸积累，可能会破坏蛋白的结构以及引起组织炎症等副作用。