[发明专利]包括特比萘芬的外用剂组合物和其制备方法

说明书

本发明提供一种具有改善的制剂稳定性、药物治疗安全性以及优异的患者便利性的外用剂组合物，其包括特比萘芬或其药学上可接受的盐、熔点为25℃至100℃的醇及熔点为40℃至60℃的蜡，本发明还提供制备所述外用剂组合物的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年12月7日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请号10-2017-0167525的权益，其公开内容通过引用全部引入本文。

技术领域

本发明涉及具有抗真菌活性的外用剂组合物，具体是，一种在制剂稳定性，药物治疗安全性及便利性方面得到改善的包括特比萘芬的外用剂组合物和其制备方法。

背景技术

皮肤真菌指一种可在人类和动物的角质组织中寄生或引起皮肤病的真菌。虽然皮肤真菌可在皮下脂肪层中形成肉芽肿，但其主要引起表皮角质层，毛发和指甲的疾病。另外，由如皮肤真菌的真菌类(霉菌)等感染皮肤的角质组织而引起的疾病被称为真菌性皮肤病或白癣病(Dermatophytosis)，大致上分為表浅性真菌病及深部真菌病。

特比萘芬(terbinafine)是一种丙酰胺类(allylamine)抗真菌剂，与唑类(azole)药物不同，特比萘芬特别选择性抑制真菌细胞膜的角鲨烯环氧化酶(squalene epoxidase)的作用，并制止角鲨烯环氧化(squalene epoxidation)而抑制真菌中的麦角甾醇(维生素D)的生物合成，以及同时诱导角鲨烯在细胞内积累，从而表现出强烈的抗真菌作用(J.A.Balfour等人，Drug，43(1992)，259-284)。

然而，由于特比萘芬是一种具有非常高(>99％)血浆蛋白结合率(ProteinBinding)的药物，当与其他药物并用时，因药物相互作用而出现过强的作用，或可能不会表现出药效，口服施用时可能发生如肝毒性，胃胀，食欲不振，消化不良，恶心，腹痛，腹泻，关节痛或肌肉痛等副反应。这些服用时的不便导致患者依从性差，尽管特比萘芬具有优异的治疗功效，但对真菌病的初始治疗成功率并不高。因此，需要开发一种能够降低特比萘芬的副作用并提高患者便利性的外用剂。

专利文献1公开了一种用于治疗手甲及脚甲真菌病的局部抗真菌组合物，其包括混合的5％重量或更少的抗真菌剂，所述抗真菌剂并与包括40％重量尿素和其他赋形剂的组织软化组合物混合，所述抗真菌组合物为以乳霜或软膏施用的局部制剂。然而，这种具有高浓度尿素的组合物可引起过度的角质溶解，并由于尿素的沉淀可在低温下随着时间经过发生，因此存在稳定性问题。

此外，特比萘芬为一种在长期间保管过程中易受温度，光照，湿度或氧气等的影响而分解的物质，特别是在同时具有固体和液体性质的半固体制剂的情况下，因流变特性(流变能力)，根据时间或外部环境易于变性或变形，而可发生如相分离(phase separation)，破乳(demulsification)或乳胶分解(emulsion breaking)，晶体生长，水分蒸发或微生生物污染等，因此难以确保稳定性。已有的含有特比萘芬的制剂为Lamisil^TM，特别是未能在皮肤刺激方面表现出足够的安全性。此外，由于特比萘芬为亲脂性，并具有积聚在皮肤和指甲以及脂肪组织中的倾向，因此保持足够的皮肤渗透率对于药物安全性也是重要的。

本发明的发明人员经过长时间的研究，开发了一种特比萘芬制剂，其具有优异的制剂稳定性，并根据给药途径提高了药物治疗的安全性和患者的便利性，以及可通过简单且经济的方法制备。

【现有技术文献】

【专利文献】

(专利文献1)美国专利注册编号第6281239号

发明内容

本发明的一方面提供一种具有抗真菌活性的外用剂组合物，其具有改善的制剂稳定性，治疗安全性以及优异的患者便利性。

本发明的另一方面提供制备所述外用剂组合物的方法。