[发明专利]化疗增敏多肽聚集体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种化疗增敏多肽聚集体及其制备方法和应用，所述的多肽组合由两段功能不同的多肽片段组成，其中一段具靶向识别功能，另一段包含组装单元并具有组装驱动功能，两段多肽能通过高效点击反应自组装形成具有化疗增敏作用的多肽聚集体。本发明公开的方法可以通过特定的设计使多肽在靶标部位聚集，通过在靶向部位的聚集行为提高多肽的滞留能力，同时多肽的聚集体能够扰动细胞膜促进癌细胞对化疗药物的摄取。本发明通过对多肽聚集体的设计和适应症的选取，为该多肽聚集体的转化和发展提供了新思路，同时也对癌细胞，特别是耐药癌细胞的化疗提供了新的治疗手段。

技术领域

本发明涉及一种化疗增敏多肽聚集体及其制备方法。本发明属于医药技术领域。

背景技术

化疗是化学药物治疗的简称，能够通过杀灭癌细胞达到治疗癌症的目的。化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一，和手术、放疗一起并称癌症的三大治疗方法。手术和放疗属于局部治疗，只对治疗部位的癌细胞有效，对于潜在的转移病灶和已经发生临床转移的癌细胞难以发挥有效治疗效果。而化疗是一种全身性治疗方法，在多种给药途径(口服、静脉和体腔给药等)下，都会随着血液循环进行治疗。因此，对于有全身播撒倾向的癌症及已经转移的中晚期癌症，化疗都是主要的治疗手段。然而，癌细胞对化疗药物产生耐药常常最终导致化疗失败。

癌细胞对化疗药物的反应主要依赖于癌细胞内药物的有效浓度。而有效药物浓度由细胞自身对药物的摄取与外排密切相关。当前研究表明，癌细胞的多重耐药标志物P-gp等基因能够促进化疗药物的外排，从而降低胞内有效药物浓度，进而发生化疗抵抗。然而，在一项临床试验中研究者发现，对P-pg的抑制并没有有效增加癌症患者对化疗药物的敏感性。因此，在药物外排途径未取得理想效果的同时，促进化疗药物的胞内摄取成为了全新的研究热点。

针对化疗药物的摄取问题，本发明提出了一种增加化疗药物摄取的癌细胞特异性的多肽聚集体：首先，设计一种能够特异性靶向癌细胞的靶向肽，其目的在于精准识别肿瘤病灶；其次，另一段功能肽在细胞膜表面与靶向多肽发生高效点击反应，新生成的多肽分子能够在细胞膜上聚集形成特定结构。该结构能在癌细胞膜上长效滞留，并且持续扰动癌细胞膜，增加细胞膜对化疗药物的通透性，能够增加化疗敏感性，对癌细胞，特别是化疗耐药的癌细胞进行有效杀伤。

本发明提出的这种多肽聚集体增加了化疗药物的敏感性。一方面，通过特异性靶向多肽，精准定位癌细胞，符合当下“精准医疗”的理念；另一方面，通过与靶向多肽的高效点击反应，在癌细胞膜表面形成特定结构扰动细胞膜，增加化疗药物对肿瘤的杀伤效果，突破了癌细胞，特别是耐药癌细胞中有效药物浓度不足的瓶颈，为其进一步对癌症的化疗治疗提供新手段。

发明内容

本发明的目的在于克服化疗过程中癌细胞，特别是耐药癌细胞胞内药物摄取不足，从而导致的胞内有效药物浓度低的问题，提出了一种能够增加化疗药物摄取的癌细胞特异性的多肽聚集体及其制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

一种用于自组装形成化疗增敏多肽聚集体的多肽组合，所述的多肽组合由两段功能不同的多肽片段组成，其中一段具靶向识别功能，另一段包含组装单元并具有组装驱动功能，两段多肽能通过高效点击反应自组装形成具有化疗增敏作用的多肽聚集体。

形成的多肽聚集体能够对细胞膜进行持续扰动，进一步增加细胞膜对化疗药物的通透性，提高化疗药物的摄入，从而对癌细胞，特别是耐药癌细胞进行有效杀伤(图1所示)。

其中，多肽聚集体对肿瘤细胞的特异性识别是根据靶向肽对癌细胞特异性高表达蛋白的识别，靶向肽包含具有癌细胞靶向功能的任意序列长度的多肽及靶向性的小分子的衍生物；所述的具有组装驱动功能的功能肽具有组装功能的任意长度的多肽序列。靶向肽和功能肽通过高效点击化学反应进行偶联，其中R1和R2选自图2中的任意一对官能团。

进一步的，本发明还提出了所述的多肽组合在制备癌症化疗增敏药物中的应用。