[发明专利]一种低改性的高粘度透明质酸凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种低改性的高粘度透明质酸凝胶及其制备方法和应用。本发明以透明质酸和交联剂为原料，通过控制透明质酸的起始反应浓度和分子量来实现一种透明质酸凝胶的制备，该透明质酸凝胶在较低的质量浓度范围内表现出较高的动力粘度，可用于外科术后预防组织粘连。

技术领域

本发明属于凝胶材料技术领域，特别是涉及一种低改性的高粘度透明质酸凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

透明质酸是一种天然大分子酸性黏多糖，由D-葡萄糖醛酸和β-N-乙酰氨基葡萄糖为结构单元交替连接而成。透明质酸具有独特的流变学特性、优良的保水性、组织相容性和非免疫原性，并具有重要的生理功能和生物学作用，因此在临床上有着广泛的应用，特别是在腹盆腔外科术后防粘连领域。

预防腹盆腔手术后的粘连是临床上多年来探索的课题，透明质酸由于特有的空间阻隔性能使其在防粘连中起着重要的作用。但天然的透明质酸半衰期短，在体内降解时间仅3-5天，无法覆盖术后粘连形成周期。其次，尽管提高透明质酸分子量和浓度来增加其动力粘度，但由于较差的机械性能，在体内易发生流动，仍无法有效的保证创面的粘附隔离，特别是在宫腔术后的防粘连方面应用。为改变天然透明质酸在体内易降解和消除，通常对其进行化学改性提升透明质酸性能以拓展其应用。常见的改性方式主要是对透明质酸分子中的羟基和羧基进行化学修饰，使透明质酸分子与分子间或分子内发生交联反应，形成大分子网状结构，提升透明质酸的机械性能和抗降解性。

公开号CN 104327311的专利公开了一种透明质酸复合交联水凝胶及其制备方法。包括由透明质酸、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠在交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)的交联作用下获得的复合交联透明质酸衍生物，适用于组织填充材料、关节腔内润滑剂和手术后预防组织粘连。该制备方法中透明质酸的起始反应浓度在20mg/mL-60mg/mL之间，较高的起始反应浓度会在会使透明质酸分子之间相互靠拢，增加其交互作用，形成共价交联，之后加入的交联剂则产生二次交联。与此同时加入的明胶、聚乙二醇、海藻酸钠中也含有大量的羟基修饰点，同时与交联剂发生反应。这种高改性程度获得的复合凝胶往往是较硬的块状，容易破碎成小颗粒，低内聚性，故其动力粘度也较低。此外，该制备方法没有对残留的交联剂进行去除，增加了产品使用后生理功能上的风险。

专利号CN 200480039183公开了一种高度弹性和粘性的凝胶及其制备方法，包括使用二乙烯基砜(DVS)作为交联剂由透明质酸或hylan、它们的盐或其衍生物形成的。具体的方法是以0.025w％-50w％的透明质酸聚合物起始反应浓度与二乙烯基砜进行反应形成凝胶，其中二乙烯基砜与透明质酸聚合物重量比为0.0025-17.7，最后用pH≤4的水溶液洗涤上述凝胶。该制备方法所获得的凝胶具有较低的复数模量值(柔软)、较高的屈服应变(弹性)、不易破碎，但制备这一特性的凝胶往往需要低透明质酸聚合物起始反应浓度和较高的交联剂使用量来实现的。

基于现有技术存在的缺陷，本发明公开了一种低改性的高粘度透明质酸凝胶及其制备方法，该方法能够在较低浓度形成高粘性的透明质酸凝胶。

发明内容

本发明的目的是提供一种低改性的高粘度透明质酸凝胶及其制备方法和应用。本发明制备的透明质酸凝胶具有低改性、高粘度、适合于外科术后预防组织粘连中应用等优点。

本发明中所使用的部分术语定义如下所述。

“起始反应浓度”具体是指交联反应前透明质酸在碱性水溶液中的质量浓度。发明中以mg/mL单位表示。

“低改性”具体是指交联剂对透明质酸分子链上的官能团修饰度相对较低的。

“高粘度”具体是指高动力粘度，动力粘度是流动液体中剪切应力与剪切速率之比值，为流体流动是所受内部阻力的一种度量。在低剪切频率条件下，透明质酸具有最大的动力粘度，并随着剪切频率的提高而迅速下降，从而转变为弹性。在本发明中以mPa·s单位表示。通常在外科手术后预防组织粘连的凝胶中，材料的高动力粘度往往是有利的。