[发明专利]一种制备盐酸西那卡塞中间体和方法

说明书

本发明提供一种制备盐酸西那卡塞的中间体化合物和制备方法，该中间体化合物具有式(I)所示结构：其中，X选自Br和Cl。该制备盐酸西那卡塞的方法以3‑卤代丙醛与(R)‑1‑萘乙胺为起始化合物，经中间体化合物式(I)制备盐酸西那卡塞。该方法简单易行、原料易得、环保、路线短、收率高、纯度好、易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种制备盐酸西那卡塞的中间体和方法。

背景技术

西那卡塞是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中第一个药物，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌。盐酸西那卡塞的化学名称为N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，分子式C₂₂H₂₂F₃N·HCl(CAS号：364782-34-3)，也称为CNC-HCl，其结构如下所示：

据报道，目前有以下几种方法可用于制备盐酸西那卡塞：

方案一：采用还原胺化反应制备西那卡塞盐酸盐，以间三氟甲基苯丙醛和R-1-(1-萘基)乙胺为原料，经四异丙醇钛催化剂成席夫碱，再经氰基硼氢化钠还原亚胺、盐酸成盐制得(比如美国专利US 6211244)。其反应路线如下所示：

但是采用该方法所得产品中含有的还原杂质含量较高，在留样过程中产品的稳定性下降较快。此外，此路线副反应多，使用的四异丙醇钛价格昂贵，反应成本高，氰基硼氢化钠有剧毒，不适合工业化生产。

方案二：以3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇为原料，将羟基转化成易离去基团，在碱存在下与R-(1-萘基)乙胺经缩合反应制备西那卡塞，其原料3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇通过3-溴三氟甲基苯与丙烯酸乙酯经Heck偶联、还原等反应制得(比如WO2006125026、或美国专利US7250533)。其反应路线如下：

但是所述反应中用到的丙烯酸乙酯致癌，易燃且不稳定，而且反应路线过长，不适合工业化生产。

方案三：一系列通过还原方案制备西那卡塞的方法，其主要涉及反应路线：

该反应又因反应体系的选择不同，主要分为以下几种，以下反应均需在加热或高温、回流下进行：

(1)

该方法以硼烷还原制备盐酸西那卡塞。但是BH₃/THF溶液毒性大、稳定性差、价格昂贵，并不适于工业化生产。

(2)

该方法以硼烷/二甲硫醚制备盐酸西那卡塞，三氟化硼乙醚试剂为剧毒品，并且后处理过程中会释放大量的有毒气体，污染环境，不适合大量产业化制备。

(3)

该方法其以硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系还原制备盐酸西那卡塞。制备过程中使用了大量的三氟化硼乙醚，其为剧毒品，并且在后处理过程中会释放出大量的有毒气体，污染环境，不适合大量产业化制备。

(4)

该方法以氢化铝锂还原制备盐酸西那卡塞。在LiAlH₄/THF、HCl/正庚烷的反应体系下，氢化铝锂太过活泼容易还原过度或还原不完全，且不安全，不适合大量产业化制备。

(5)

该方法以红铝为还原剂，虽然红铝较为经济，稳定性也不错，但是使用时为了便于储存和运输，需要配成溶液，在工业化的生产中铁需要经特殊的管道输送，并不利于大量的生产以产业化的实现。

发明内容