[发明专利]溴代氧化荷苞牡丹碱及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种溴代氧化荷苞牡丹碱及其合成方法和应用。所述溴代氧化荷苞牡丹碱的合成方法为：以3,4‑二甲氧基苯乙酸为起始原料，与溴素反应所得产物再与胡椒乙胺反应，所得产物以三氯氧磷关环，之后再用还原剂还原，所得产物与BOC酸酐反应，所得产物与三环己基磷和醋酸钯反应后再加入四氢铝锂进行反应，之后再与N‑溴代丁二酰亚胺反应，所得产物最后与乙酸锰(Ⅲ)反应，即得到溴代氧化荷苞牡丹碱。本发明提供的合成方法路线简单，产率高(在30％以上)；申请人的试验结果表明，溴代氧化荷苞牡丹碱对多种人肿瘤细胞株具有增殖抑制活性，其中对卵巢癌耐药株细胞SKOV‑3‑DDP的抑制活性高于顺铂。

技术领域

本发明涉及溴代氧化荷苞牡丹碱及其合成方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

荷苞牡丹碱主要来源于罂粟科植物水上叶荷苞牡丹(Dicentra spectabilis)，防已科植物荷苞地不容(Stephania dicentrinifera)，别名痛可宁或山乌龟碱。有研究学者从O.leucoxylon(白茶)中分离出具有生物活性的阿朴啡、异喹啉和双异喹啉生物碱，这些化合物包含的荷苞牡丹碱，具有抗肿瘤、镇痛镇静作用及抗菌的生物活性。S-荷苞牡丹碱可以从黑壳楠(Lindera megaphylla(Lauraceae))中分离得到，通过对它进行的抗肿瘤研究发现，其对人类肝细胞瘤HuH-7有较显著的抗肿瘤活性。S-荷苞牡丹碱在对来自七种不同组织的二十一种人类肿瘤细胞的体外活性研究中，其对所有的肿瘤细胞均表现出不同程度的抗肿瘤活性，IC₅₀值范围由对食道癌细胞HCE-6的0.4μM到对肝细胞瘤HA22T的29μM，实验证明，S-荷苞牡丹碱对各种癌细胞具有一定的抑制活性(Huang R L,Chen C C,Huang Y L,OuJ C,Hu C P,Chen C F,Chang C.Anti-Tumor Effects of d-Dicentrine from the Rootof Lindera megaphyll.Planta Med,1998,64(3),212-215.)，如肾上腺素受体作用的活性，离子通道作用活性，细胞毒性，抗血小板聚集活性和抗锥虫活性等。

氧化的荷苞牡丹碱(dicentrinone，简称DCO)，具有杀利什曼(原)虫及锥虫的活性，DCO对Trypanocidal、Antileishmanial以及rad 52修复缺失型的RS322酵母菌株具有较好的抑制活性。同时，氧化荷苞牡丹碱是拓朴异构酶Ⅰ、Ⅱ的抑制剂，且其对细胞的毒性也比较弱(Zhou B,Johnson R K,Mattern M R,Wang X,Hecht S M.Isolation andbiochemical characterization of a new topoisomerase I inhibitor from Ocotealeucoxylon.J.Nat.Prod.2000,63,217–221.Stevigny C,Bailly C,Quetin-Leclercq.Cytotoxic and Antitumor Potentialities of AporphinoidAlkaloids.Curr.Med.Chem.-Anti-Cancer Agents,2005,5(2),173-182(10).)，很有希望成为极具潜力的抗癌新药。目前还未发现在DCO的A环C3上引入溴原子合成得到溴代氧化荷苞牡丹碱(简称Br-DCO)的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的溴代氧化荷苞牡丹碱及其合成方法和应用。

本发明所述的溴代氧化荷苞牡丹碱的结构如下式所示：

本发明提供的溴代氧化荷苞牡丹碱的合成方法为：以3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，按以下合成路线进行合成：

其中，所述的还原剂为选自硼氢化钠、硼氢化锂和硼氢化钾中的一种或两种以上的组合。