[发明专利]一种抗PDGFRα的单克隆抗体及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医药抗体领域，更具体地，本发明公开了一种抗PDGFRα的单克隆抗体及其制备方法和应用。本发明的抗PDGFRα单克隆抗体具有良好的生物活性，与对照抗体相比，能够更有效的结合PDGFRα蛋白，在蛋白水平较好地封闭PDGFRα蛋白与其受体相结合，并且有更佳的抑制细胞增殖能力。该单克隆抗体能够单独或与其它抗肿瘤药物联合应用在肿瘤免疫治疗以及诊断和筛查中，还具有制备治疗肿瘤、抗自身免疫性疾病等药物的良好前景。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种抗PDGFRα的单克隆抗体及其制备方法和应用。

背景技术

血小板衍生生长因子（platelet-derived-growth-factor，PDGF）是血小板释放出的最主要的生长因子，存在于血管、骨骼等多种人体组织，其在血管生成、胚胎时期原肠形成、细胞分裂与增殖、中枢神经系统和骨骼发展等过程中扮演者十分关键的作用。目前的研究表明，该因子包括5种二聚体配体，即：PDGF-AA、-AB、-BB、-CC和-DD。5种类型的PDGF配体必须与细胞膜上的相应受体结合后才能发挥其生物学效应。

PDGF受体由两种亚单位构成，即PDGFRα和PDGFRβ。当细胞表面的受体与其配体结合形成二聚体后，激活细胞内结构域酪氨酸残基自身磷酸化，或促使激活特殊靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而将信号传入细胞内，经级联式放大效应调控细胞的生物功能。

PDGF及PDGFR信号通路的激活参与了神经胶质瘤、脑瘤、肉瘤、白血病、胃癌、卵巢癌等疾病的发生。血管生成在肿瘤形成中的作用非常重要。没有新生血管形成，实体肿瘤便无法生长。因此，抗肿瘤新生血管生成在抗肿瘤生长及转移方面具有重要意义。有研究表明PDGFR受体在NK/T细胞淋巴瘤中过表达并介导细胞存活（Lu L, et al. Platelet-derivedgrowth factor receptor alpha (PDGFRα) is overexpressed in NK/T-cell lymphomaand mediates cell survival. Biochem Biophys Res Commun. 2018;504(2):525-531.）。而且大量研究已经证实了PDGFRα和PDGFRβ在人体内促进血管形成过程中的关键作用，因此以其为靶标开发单克隆抗体类药物是极具吸引力和前景的新药创制项目。

软组织肉瘤（STS）是一种罕见且异质的恶性肿瘤。据文献报道，每年美国大约发生12000例病例，死亡人数约3900例/每年，大约占所有成人癌症诊断的不到1％，儿童恶性肿瘤的15%。在STS中，有超过50种不同的组织学亚型，最常见的STS包括多形性肉瘤、胃肠道间质瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和恶性神经鞘瘤等。而且软组织肉瘤的人口统计学、自然病史和临床结果存在较大差异（李舒,等. 单中心687例软组织肉瘤临床病理统计分析[J]. 中华肿瘤外科杂志,2015,7(01):6-8+13.）。虽然目前针对软组织肉瘤局部病灶，主要利用手术切除和放疗等方式治疗，但是化疗的作用仍然存在较大争议；针对转移性STS，全身治疗是主要的治疗方法。对于大多数STS病患而言，一线治疗方案通常是利用蒽环类药物或将其与另外一种化疗药物联合使用，目前亟待开发新的抗体类药物，以满足肿瘤病患的需求。