[发明专利]可靶向整合素的多肽mn及其在制备肿瘤靶向药物中的应用

说明书

本发明属药学领域，涉及与整合素有高度亲和力具有靶向肿瘤新生血管、肿瘤拟态血管和肿瘤细胞的高度稳定的多功能短肽mn，多肽修饰的复合物、递药系统及其在制备肿瘤诊断和治疗药物中的用途。本发明经实验，结果显示：mn修饰的药物均被表达整合素的阳性细胞和肿瘤组织特异性摄取，具有良好的肿瘤靶向和影像功能；mn修饰的高分子载体材料构建的递药系统有效地将所包载药物递送至靶组织，显著提高肿瘤的诊断与治疗效果。本发明制备的药物与广泛使用的整合素配体c(RGDyK)相比，mn血清中稳定性更好，与整合素结合能力更强，所修饰的载体系统的免疫原性显著低于c(RGDyK)等所修饰的载体系统，其介导的体内主动靶向递药效果更优，在肿瘤诊断和靶向治疗中具备良好的应用前景。

技术领域

本发明属药学领域，涉及可靶向整合素的多肽mn，具体涉及与整合素有高度亲和力具有 靶向肿瘤新生血管、肿瘤拟态血管和肿瘤细胞的高度稳定的多功能多肽mn及其衍生物，mn 多肽的药物复合物和mn多肽修饰的递药系统，尤其涉及mn(氨基酸序列mnRwr；大写字母 表示L构型氨基酸，小写字母表示D构型氨基酸)及其衍生物、其诊断药物和治疗药物的复 合物、其修饰的高分子载体材料及其所构建的脂质体、胶束、圆盘、纳米粒和生物膜包被纳米 粒等递药系统，以及在制备肿瘤诊断和靶向治疗药物中的应用。

背景技术

现有技术公开了肿瘤是目前严重威胁人类生命和健康的疾病，死亡率高居疾病死亡率前 位，且呈上升趋势。传统化疗作为肿瘤药物治疗的主要手段，存在对肿瘤组织选择性差、毒性 大、治疗窗窄、易产生多药耐药等缺陷。为克服传统干预手段的不足，近年来的主动靶向已成 为提高肿瘤靶向治疗效果的重要策略。研究报道，主动靶向策略主要针对肿瘤组织中高表达的 受体或转运体，利用与特异性受体或转运体具有识别、结合能力的对应配体，将药物或纳米递 药系统递送至肿瘤组织或细胞中，常用的对应配体包括单克隆抗体、多肽、核酸适体、小分子 化合物等；配体修饰后的药物或纳米递药系统可通过细胞表面受体或转运体与配体的特异性识 别、结合、内化，将药物递送至肿瘤组织和细胞内，从而实现药物对肿瘤的主动靶向目标。

现有技术公开了整合素是一类重要的细胞表面受体，其配体主要为细胞外基质(EMC) 蛋白，如：胶原蛋白、纤粘连蛋白、层粘连蛋白等，整合素通过识别这些胞外基质蛋白介导细 胞与细胞外基质、细胞与细胞间的粘附反应并接受、传导级联信号以及调节细胞的存活、运动、 增殖等生物学过程，在胚胎发育、肿瘤发生和侵袭转移、炎症、伤口愈合等过程中起了重要的 作用。自1987年Hynes提出整合素以来，对整合素所涉及的细胞粘附、运动行为在肿瘤发生 和转移、细胞增殖、淋巴细胞归巢、细胞凋亡、信号传导和肿瘤血管生成等机制方面所参与的 环节、作用愈来愈被人们所认识，目前，已发现的整合素有20多种，均为异二聚体跨膜糖蛋 白，其亚单位ɑ、β均具有一个大的胞外N端结构域，通过其折叠内旋的构型改变与特异的配 体相结合；其胞内区可与有关的细胞骨架蛋白相连。研究显示，整合素α_vβ₃是目前研究最广 泛的整合素家族成员，在休眠的内皮细胞和其他正常组织中低表达甚至不表达，但在多种肿瘤 细胞及肿瘤新生血管内皮细胞中的表达量却显示急剧升高，因而成为理想的抑制肿瘤及肿瘤血 管生成的靶点；整合素α_vβ₃通过识别含RGD(Arg-Gly-Asp)序列蛋白或多肽，与其细胞外配 体结合实现细胞信号传导；RGD序列普遍存在于ECM的玻璃粘连蛋白、纤维结合蛋白、骨桥 蛋白、人纤维蛋白原等黏附蛋白中，在整合素识别其配体过程中起重要作用。RW(氨基酸序 列RWrNM；其中，大写字母表示L构型氨基酸，小写字母表示D构型氨基酸)是通过噬菌体 展示技术筛选出的一条五肽，研究证明其对α_vβ₃具有高亲和活性的；mn(氨基酸序列mnRwr； 其中，大写字母表示L构型氨基酸，小写字母表示D构型氨基酸)是RW的光学异构体，本 发明通过实验证明其对α_vβ₃具有高亲和活性，但尚未见有在肿瘤靶向诊疗方面的研究报道。