[发明专利]一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑硝基‑4‑甲氧基苯甲酸的工业化制备方法。该2‑硝基‑4‑甲氧基苯甲酸的工业化制备方法，以对二氟苯为初始原料，经硝化、氨解、重氮上溴、氰化、甲氧基化以及水解六步反应合成2‑硝基‑4‑甲氧基苯甲酸。本过程得到的2‑硝基‑4‑甲氧基苯甲酸为白色粉末状固体，纯度98.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到35.8%。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法。

背景技术

目前2-硝基-4-甲氧基苯甲酸主要用于医药行业。如可用于：1) 合成酶抑制剂的4-咪唑基喹啉类化合物2) 合成p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物3) 合成取代苯并咪唑化合物作为COT激酶抑制剂来治疗发炎和癌症等疾病4) 合成噻二唑化合物作为蛋白质激酶B调节剂。

目前，有关2-硝基-4-甲氧基苯甲酸合成方法有三种方法。CN103113349报道了以邻甲酚为原料经硝化、甲氧基化、氧化合成目标物，产物收率比较低，过程处理比较复杂。姜建辉等以邻甲胺为原料，经硝化、重氮化上酚羟基、甲氧基化以及氧化合成目标物（安徽农业科学， 2010，38(33)：18636-18637），收率只有13%。WO2006019768报道了一种以2-硝基-4-溴苯甲酸甲酯为原料，甲氧基化、皂化得到目标产物。该法因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一条合成2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的方法及工艺，以满足工业生产需要。

本发明方法以对二氟苯为原料，经过溴代、硝化、氰化和水解四步反应合成2-硝基-4-甲氧基苯甲酸，本方法包含如下反应方程式：

本发明2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法，按照下述步骤进行：

（1）硝化反应：向反应容器中加入对二氟苯、硫酸，控制温度在0～15 ℃，优选温度范围0～10 ℃，最佳温度范围3～8 ℃。温度到达最佳温度范围后，开始加入硝化试剂。其中硝化试剂与对二氟苯的物质的量的比值范围1.0～1.2:1，最佳比值范围1.0～1.05:1。反应结束后，冰水水析，抽滤，得到淡类白色固体2,5-二氟硝基苯。

（2）氨解反应：向反应器中加入DMSO以及原料2,5-二氟硝基苯，DMSO的体积（mL）与2,5-二氟硝基苯的质量比（g）的比值范围为2.0～10:1，较佳比值范围为4.0～6:1。搅拌，加热，控制温度在60～150 ℃，较佳温度范围为80～100 ℃，通氨，GC追踪，直到反应完全，稍冷，水析，抽滤，滤饼即为目标物2-硝基-4-氟苯胺。

（3）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-氟苯胺，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在5～30 ℃，较佳的温度范围10～20 ℃，亚硫酸与亚硝酸钠和2-硝基-4-氟苯胺的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～15.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.5:1.4:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。

在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr，所用的溴化亚铜与2-硝基-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为0.1～0.75:1，较佳比值范围为0.2～0.3:1。氢溴酸与2-硝基-4-氟苯胺的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，反应温度控制范围35～65 ℃，优选温度范围40～45 ℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-硝基-4-氟溴代苯。