[发明专利]一种基于相转移催化反应的3;4-二甲氧基苯甲醛的制备方法

说明书

本发明公开了一种基于相转移催化反应的3,4‑二甲氧基苯甲醛的制备方法，具体包括以下步骤：首先制备负载型催化剂；然后将香兰素、碳酸二甲酯溶于无水乙醇，然后将混合液转移至带有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，然后加入N,N‑二乙基乙胺和上述制得的催化剂，在60‑80℃下搅拌回流反应3‑7h，反应结束后过滤除去催化剂；滤液采用乙酸乙酯萃取，萃取萃取液进行减压蒸馏，制得目标产物3,4‑二甲氧基苯基醛。该方法操作简单，采用的催化剂活性高，产品收率高，反应时间短，成本低。

技术领域：

本发明涉及医药中间体制备，具体的涉及一种基于相转移催化反应的3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法。

背景技术：

3,4-二甲氧基苯甲醛，白色或淡黄色片状结晶,片块状.有香荚兰果实的香味,有甜味；其不仅是重要的香料，也是重要的医药中间体，可用于合成降血压药盐酸哌唑嗪、抗心律失常药藜芦心安、抗炎类平喘药利喘贝，以及卡比多巴、维拉烟肼等。

3,4-二甲氧基苯甲醛的主要来源是化学合成，它的工业合成方法主要为香兰素法和藜芦醚法。香兰素法是以香兰素为原料，用硫酸二甲酯、碘甲烷等甲基化试剂使酚羟基甲醚化得到藜芦醛。该方法路线短、产率高，但硫酸二甲酯和碘甲烷都具有毒害性，易致畸致癌，对环境不友好。

中国专利(201510992179.8)公开了一种曲尼司特药物中间体3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法，具体包括以下步骤，以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛为原料，在氯化钠、亚硫酸氢钾、硝基甲烷氯化亚锡的作用下与硫酸胺甲酯反应。该方法虽然路线短，但是原料不环保，且反应条件苛刻，时间长。中国专利(201710854544.8)公开了一种藜芦醛的制备工艺，具体为：在一定条件下将藜芦醚和硫酰氯在N-甲基甲酰苯胺的作用下反应，之后加入甲苯和水进行水解。该方法不需要催化剂，降低了提纯难度，但是该方法采用有机溶剂较多，成本高。中国专利(201410616610.4)公开了藜芦醛的制备方法，由香兰素和碳酸二甲酯在碱性条件下，经相转移催化反应制得。该方法制得的产物收率高。但是采用的催化剂催化活性低，反应时间长。

发明内容：

本发明要解决的技术问题是现有技术中3,4-二甲氧基苯甲醛的制备条件较苛刻，反应时间长，产品收率较低。

为了更好的解决上述问题，本发明采用以下技术方案：

一种基于相转移催化反应的3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)将异丙醇铝溶于无水乙醇中制得异丙醇铝溶液；将异丙醇铝溶液转移至三口烧瓶中，然后滴加冰醋酸，升温至80-90℃，通入带水氮气下搅拌反应10-20h，然后反应结束后冷却至室温过滤，滤后得到的固体依次采用无水乙醇、去离子水洗涤，干燥，制得氢氧化铝前驱体；

(2)将氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离子水加入到高混机中100℃下捏合5-10min，然后由双螺杆挤出机挤出造粒，制得混合物料；

(3)将混合物料置于马弗炉内，空气气氛下300-600℃下烧结处理1-4h；制得多孔载体；

(4)将多孔载体置于质量浓度为50-80％的硝酸溶液中，避光条件下搅拌处理10-20h，过滤，并将固体洗涤至中性，干燥，制得改性多孔载体；将改性多孔载体置于四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的混合水溶液中，常温下浸渍处理1-2h；然后升温至60-70℃下搅拌处理1-3h，冷却至室温，过滤，最后将固体真空干燥，制得催化剂；

(5)将香兰素、碳酸二甲酯溶于无水乙醇，然后将混合液转移至带有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，然后加入N,N-二乙基乙胺和上述制得的催化剂，在60-80℃下搅拌回流反应3-7h，反应结束后过滤除去催化剂；滤液采用乙酸乙酯萃取，萃取液进行减压蒸馏，制得目标产物3,4-二甲氧基苯基醛。

作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述异丙醇铝溶液的质量浓度为5-16％，其与冰醋酸的质量比为(10-30)：1。