[发明专利]一种头孢西酮钠的制备方法

说明书

本发明提供一种头孢西酮钠的制备方法，主要步骤包括：向甲醇、异丙醇混合溶媒中加入头孢西酮酸，加入甲醇/三乙胺进行成盐反应，加入醋酸调节pH，加入醋酸钠和晶种析出钠盐，养晶，再加丙酮使晶体完全析出，程序升温真空干燥，得成品。该方法采用无水体系，无需加湿，水分能够达到0.5％以下；溶媒残留很低，甲醇、异丙醇、丙酮均是0.1％以下；不但缩短了生产周期，降低了生产成本，而且所得晶体杂质少，纯度高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢西酮钠的制备方法。

背景技术

感染性疾病是临床上一类常见多发病。据世界卫生组织(WHO)的报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。头孢菌素药物是临床应用最为广泛的一线用药。近年来，由于抗生素的滥用，导致许多“超级细菌”的产生，细菌耐药性问题日趋严重。国家正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》，限制了替代性较强的三代和四代头孢类临床应用。因此，临床上急需疗效确切且安全的抗菌药来补充或替代。

头孢西酮钠是第一代头孢菌素，对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、β-溶血链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等有抑制效果。用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗，具有药效相对较高，毒性相对较小，血药浓度维持时间长的优势。

历经33年临床试验和临床使用证明，其抗菌谱广，肾毒性低，无致畸作用，耐受性好，对G+和G-菌的杀菌作用明显优于其他一代头孢，对G+菌的杀菌作用强于二、三代头孢。产业化后在临床上可替代不良反应明显，导致细菌快速产生耐药性、价格昂贵等不足的三、四代头孢菌素，成为感染类治疗史上的新一轮更新换代。在欧美国家是社区获得性感染常用的一线广谱抗菌素，在中国台湾、韩国、保加利亚及东南亚等国家和地区是一代头孢菌素中的首选药物。

由于头孢西酮钠对水、热不稳定，制备成粉针剂长期储存会存在降解，造成杂质含量高，影响了药物的安全性，给实际应用中带来了很多困难。目前，人们对头孢西酮钠做了很多研究。

现有的头孢西酮钠制备工艺通常是将头孢西酮和成盐剂置于含水溶剂中进行成盐反应，脱色精滤后滴加溶剂析出晶体，该方法得到的头孢西酮钠产品含水量普遍偏高。如：专利CN101584671中，将头孢西酮钠固体溶于水中，经活性炭脱色、过滤后，滤液中加入丙酮析晶，结晶物经过滤、干燥后即得到头孢西酮钠晶体，该方法仅仅通过常规干燥的方法控制水分，存在干燥效率低、不同批次产品水分控制难以重现等问题。

CN102924482A公开了一种低含水量头孢西酮钠的制备方法，具有以下缺点：(1)采用甲醇钠为成盐溶剂，碱性太强，使得头孢西酮β—内酰胺环易被破坏，杂质含量高，且腐蚀性强，污染大；(2)采用异丙醇作为析晶溶剂，沸点高，挥发性小，易残留在产品中，使杂质含量增高；(3)析晶过程中采用超声振荡引晶的方法产生晶种。此制备方法操作繁琐、对设备要求高、污染大，成本也高，而且所得产品杂质含量高，收率较低；(4)制备方法收率较低，仅为85％。

专利CN 104119361A中，将头孢西酮和异辛酸钠溶剂置于无水甲醇中，进行成盐反应；专利CN104086571A将头孢西酮和乙酸钠溶剂置于无水甲醇中，进行成盐反应。但是所得头孢西酮钠精品经过检测，水分仍然在0.9-1.1％。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢西酮钠的制备方法，本方法科学合理、操作简便、收率高，产品具有含水量低、杂质少、稳定性好等优点。

为实现本发明的目的，采用如下技术方案：

一种头孢西酮钠的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)向甲醇和异丙醇的混合溶媒中加入头孢西酮酸，降温至5-10℃，控温搅拌3-10min，缓慢加入甲醇/三乙胺的混合液,控制加入时间10-40min；