[发明专利]一种头孢替唑酸酰化反应工艺

说明书

本发公开了一种头孢替唑酸酰化反应工艺，属于医药技术领域，所述的方法包括将预先制备好的中间体1、中间体2控制在低温条件下进行酰化反应。本发明酰化反应装置主要由搅拌装置、冷却盘管、搅拌桨、电磁阀、控制器及温度传感器组成。本发明酰化反应工艺简单、反应温度能够得到精确控制，提高了产品收率，降低了副产物的生成。

技术领域

本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种头孢替唑酸酰化反应工艺。

背景技术

头孢替唑酸,化学名称为(6R)-8-氧代-7-[(1H-1-四氮唑基乙酰基)胺基]-3-[[2-(1,3,4-噻二唑基)硫]甲基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸,是由日本藤泽药品公司合成和开发的半合成头孢菌素抗生素,于1978年4月以Ceolslin的商品名上市销售。此药在我国应用较晚,2002年哈药和天津新丰有原料药及制剂生产,近年来,使用量年增长率为399％。本品主要用于治疗金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠菌、肺炎杆菌等引起的感染,如败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张感染引起的慢性呼吸系统的继发性感染、肺脓症、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎等。

目前关于头孢替唑酸合成工艺报道的文献较少，现有的工艺如下：

合成工艺一：以四氮唑乙酸为起始原料，先制得酰氯，再与7-ACA制得中间体7-四氮唑乙酰氨基头孢烷酸，再与2-巯基-1,3,4-噻二唑合成头孢替唑酸。此酰氯法会对坏境造成污染、成本较高、收率较低。

合成工艺二：以7-ACA为起始原料，在DCC催化下，与1H-四氢唑乙酸反应，生产7-(1H四氮唑乙酰氨基)头孢烷酸，然后再与2-巯基-1,3,4-噻二唑反应生成头孢替唑酸，该路线简单，但收率较低，总收率仅为18.3％。

对于头孢替唑酸的酰化反应，特别是7位酰化反应，需要控制在低温条件反应进行，该步反应对温度要求非常苛刻，那么对设备反应冷却温度进行精确的控制一直是本领域未解决的技术难题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，对现有技术头孢替唑酸进行了工艺改进，该合成方法具有工艺路线简单，反应容易控制，总收率及纯度高，副产物少，对环境污染小，适合工业化生产。

本发明采用了以下方案：一种头孢替唑酸酰化反应工艺，包括以下步骤：

步骤a：将四氮唑乙酸、有机溶剂、4-甲基吡啶加入反应器B中，控制温度为-5～-10℃条件下，再将特戊酰氯进行分批加入，进行酰化反应1h，制备中间体2。

步骤b：打开冷却介质氮气，将反应器B控制温度在-10～-15℃，通过计量罐不断向其中缓慢加入已溶解的中间体1，开动搅拌装置不断搅拌使之进行酰化反应2-3h，反应过程通过加入碱调节pH至5.5，反应结束后，转入反应器C进行水解，萃取，脱活性炭，析晶，再通过离心机进行分离，转入干燥机干燥，所得固体产品为头孢替唑酸；

其中，所述中间体1、中间体2结构式为：

优选地，步骤a中，所述的有机溶剂为碳酸二甲酯、二氯甲烷或DMF。

优选地，步骤b中，所述的中间体1由7-ACA与2-巯基-1,3,4-噻二唑在酸性环境及BF₃-碳酸二甲酯条件下制备，所述的酸为盐酸、醋酸或甲磺酸，7-ACA、2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF₃-碳酸二甲酯及酸的摩尔比为1:1:2.5-3:1-1.5；所述的碱为三乙胺或氨水。