[发明专利]一种比卡鲁胺的合成方法

说明书

本发明涉及化学药物的合成，特别是一种比卡鲁胺的合成方法，本方法以低级脂肪酮为溶剂，双氧水为氧化剂，过硫酸氢钾复合盐为催化剂，将4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑3‑[4‑氟苯硫基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺氧化成比卡鲁胺，本发明避免了高爆性过氧酸的使用，反应时间短，效率高，反应溶剂毒性小，并且可以回收套用，降低成本，减少排放，反应温度温和，操作简单，产率高。

技术领域

本发明涉及化学药物的合成，特别是一种比卡鲁胺的合成方法。

背景技术

比卡鲁胺(bicalutamide，CAS：90367-06-5)，化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是英国AstraZeneca公司开发的非甾体雄激素拮抗剂，1995年在英国获准上市，主要用于治疗前列腺癌。

比卡鲁胺的合成方法有许多种，其中一种很重要的方法就是由N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺氧化制得。

目前氧化剂的选择有很大一部分为过氧酸，过氧酸的用量为氧化底物为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺摩尔数的2.5倍或以上，反应后也会产生大量的副产物间氯苯甲酸需要去除，如不能有效回收，则会进入废弃物中导致二次污染且氧化反应时间长达16小时，工时较长，同时过氧酸的高易爆性和高昂的价格也限制了其在工业上的应用。

专利WO2007013094A2中用高锰酸钾氧化硫醚，专利US2007027211A1中用过硼酸钠氧化硫醚，这样制得的比卡鲁胺，都存在人体不需要的锰金属、元素硼残留问题。

由于过氧酸基本是用相应的酸与双氧水反应氧化制备，因此，有一些专利（CN1458146A、CN1501912A、WO2009087666A2、WO2012042532A1和US2006183934A1等）都用双氧水作为氧化剂，对硫醚进行氧化以制备比卡鲁胺，但在这些方法中，都加入其它物质如钨酸钠、三氟乙酸、冰醋酸、邻苯二甲酸酐等物质，或因不相容性加入了相转移催化剂，这都没有避免以上所提的环境污染及产品中可能残留不必要的金属等问题。

专利WO0100608A1和CN102321000A都使用硫酸氢钾复合盐或硫酸氢钾复合盐类似物作为氧化剂，基本上避免了上述问题，但所使用的硫酸氢钾复合盐及硫酸氢钾复合盐类似物量都比较大，在大规模生产时，会有大量的硫酸盐进入废水系统，增加废水处理难度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种比卡鲁胺的合成方法，以克服现有技术方法的高危险性、环境不友好、成本高和产品中重金属残留等缺点。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明公开了一种比卡鲁胺的合成方法，以低级脂肪酮为溶剂，双氧水为氧化剂，过硫酸氢钾复合盐为催化剂，将4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺氧化成比卡鲁胺，氧化底物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的脂溶性相当好，能够溶解于在常温下为液体的低级脂肪酮中。

上述的低级脂肪酮为丙酮、丁酮和环己酮中的一种，所述的双氧水的浓度为30%～60%，所述过硫酸氢钾复合盐由过硫酸氢钾、硫酸氢钾和硫酸钾组成，本方法使用双氧水为氧化剂，副产物仅有水，对环境无危害，符合“绿色化学”的要求。

上述的低级脂肪酮优选为丙酮，丙酮的优选主要鉴于来源的易得性、水溶性及成本。

上述的反应温度为45℃到反应溶剂的沸点之间，所述的过硫酸氢钾复合盐催化剂用量为4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺质量的1.2%～2%，使用催化量的过硫酸氢钾复合盐该方法后处理不会产生的大量废盐。