[发明专利]一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物及其应用

说明书

本发明涉及一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物及其应用，其通式如式Ⅰ所示，其中，M为标记的锝^99mTc或铼Re；R、R1、R2、R3、R4和R5均为H、脂肪族链或脂环族链，这五个基团为完全相同、完全不相同或部分相同的基团；z为1‑6的整数，p为0或1，n为1‑28的正整数；t为0‑5的整数，a为0‑5的整数。本发明提供了一种完全新型的结构类型，其具有较低的肝本底、肺本底、肾本底，但在心肌中的滞留时间长，滞留率高，可作为一种新型的心肌代谢显像剂，具有重要的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及一种医药、化学技术领域，具体涉及一种标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物及其应用。

背景技术

脂肪酸是最简单的一种脂，它是许多更复杂的脂的组成成分。脂肪酸在有充足氧供给的情况下，可氧化分解为CO₂和H₂O，释放大量能量，因此脂肪酸是机体主要能量来源之一。尤其是心肌收缩的主要能量来源。

脂肪酸在心肌中的作用肌收缩的过程需要较高的能量，因此必须有持续的、高效的ATP来维持收缩功能、基础代谢及离子交换平衡。在人的正常心肌中，脂肪酸的氧化可提供心肌所需能量的60％-80％]，另外心肌还可以通过氧化葡萄糖、丙酮酸、氨基酸和乳酸等能源物质来获得生理活动所需要的能量。当生物体处在血糖浓度较低或者空腹时，心脏对脂肪酸的摄取能力很强，此时心肌的耗氧量几乎都提供用于脂肪酸的氧化。

当心肌供氧充分时，脂肪酸可以通过β-氧化高效地为心肌提供能量；当心肌缺血或供氧低下时，此时脂肪酸的β-氧化受到了抑制，变成糖代谢为心肌代谢提供能量，心肌对脂肪酸的利用率下降。

心肌脂肪酸显像剂的代谢路径基本类似于游离脂肪酸。脂肪酸的氧化分为 3步，第一步是脂肪酸在细胞液中进行的活化，脂肪酸被脂酰CoA合成酶催化生产脂酰CoA，第二步是脂酰CoA转运进入线粒体，第三步是脂酰CoA发生β-氧化。长链脂肪酸经过一次β-氧化，从β碳原子的位置开始掉2个碳的乙酰CoA，生成少两个碳的脂酰CoA，在此过程中释放出大量的能量。

脂酰CoA在心肌内发生β-氧化分为4步，分别为α和β位脱去一个H、加水、脱氢生成β-脂酰CoA、硫解，每步对应不同的酶：脂酰辅酶A脱氢酶、烯酰辅酶A水合酶、3-OH脂酰辅酶A脱氢酶、β-酮酯酰辅酶A硫解酶。

目前，临床上应用的心肌代谢显像剂主要包括：用于PET显像的[11C]- 棕榈酸盐和[18F]-FDG，和用于SPECT显像的[123I]-IPPA和[123I]BMIPP。其中11C的半衰期仅为110min，对标记和显像的速度有较高的要求，18F-FDG 价格较为昂贵，而放射性碘标记的药物在体内易脱碘，而且需从专门的公司购买放射性碘标记的药物，这些不同的药物都有自身无法克服的缺点。99mTc 具有优良的核素性质，它的半衰期为6h，便于药物的标记、运输和使用，且价格低廉、获取方便，另一个极其重要的优点是99mTc具有不同的化合价(+1～ +7)，可以形成多种不同配位结构，配位数多为5，6，7。其中有已实现药盒化的标记方法，方便临床应用。但是，目前仍没有99mTc标记的心肌代谢显像剂成功用于临床。

接着在2008年，Byung Chul Lee等在化合物[99mTc]CpTT-PA的结构基础上引入羰基，设计并合成了化合物99mTc-CpTT-16-oxo-HAD，目的是增加亲水性，降低肝摄取。该化合物在心肌内以β-氧化的方式代谢，最终代谢生成化合物99mTc-CpTT-4-oxo-butyric acid，比化合物[99mTc]CpTT-PA的心肌摄取值更高，但是肝本底、肺本底和肾本底较高，没有得到理想的靶与非靶比。

2012年，曾华辉等在化合物99mTc-CpTT-16-oxo-HAD的长链的结构基础上引入酰胺键，合成了化合物99mTc-CpTT-6-oxo-HAUA，该化合物的在肝中的有所降低，但是心肌摄取值比较低，心肌摄取在1min时仅为4.37％ID/g。

发明内容