[发明专利]一种对番荔枝内酯类药物具有增效减毒作用的纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种对番荔枝内酯类药物具有增效减毒作用的纳米粒，属于药物制剂领域。本发明以泊洛沙姆P188、泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P124、泊洛沙姆P237和泊洛沙姆P338中的一种或多种为辅料，通过限定了辅料的种类以及用量，解决了番荔枝内酯的难溶、难给药问题，更重要的是在提高其体内抗肿瘤作用的同时，具有较好的安全性，突破了番荔枝内酯治疗窗口狭窄的瓶颈问题，为实现临床应用提供了可行的解决方案。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种对番荔枝内酯类药物具有增效减毒作用的纳米粒及其制备方法和应用。

背景技术

番荔枝内酯(annonaceous acetogenins,AAGs)，又称番荔枝内酯，是来自番荔枝的一大类长链脂肪酸内酯化合物，其基本化学结构为35-37个碳原子构成的化学骨架，分子中含有0～3个四氢呋喃环(THF)，末端有1个甲基取代或经重排的γ-内酯环和2条连接这些部分的长烷基直链，在长脂肪链上通常含一些立体化学多变的含氧官能团(如羟基、乙酰氧基、酮氧基)或双键等，通常有多个手性碳原子，立体结构比较复杂，结构式如下式所示：

但是ACGs水溶性差，小于1μg/mL，难于给药，导致体内研究大大受限。已有的体内研究多采用悬浮灌胃，或者分散在植物油中口服给药，由于生物利用度低导致其疗效难以最大程度发挥。并且ACGs由于强效的细胞毒和抗肿瘤作用，导致毒副作用巨大，治疗剂量距离中毒剂量比较接近，治疗窗口窄。毒副作用大，治疗窗口窄，成为限制ACGs进入临床应用最大的瓶颈问题。

纳米粒是将药物通过不同的方法制备成纳米大小的颗粒，包括胶束、聚合物纳米粒、纳米粒等。由于具有较大的表面积，药物溶出速度和程度均较高，纳米粒已成为解决难溶性药物的给药问题的主要方法之一。同时，药物多包封在纳米粒内部，进入体内之后可以在一定时间内与外界环境隔离，从而在一定程度上保护不稳定的药物，延缓代谢。因此，纳米给药系统是解决难溶性药物，尤其是难溶性抗肿瘤药物的临床应用的有效手段。申请号为201610367608.7的专利提供了以PCL-mPEG、PLA-mPEG、PLGA-mPEGDSPE-mPEG、Chol-mPEG、SPC、Tween 80、BSA、TPGS等两亲性稳定剂制备ACGs纳米混悬剂的方法，和原料药相比，在体内外显著提高了ACGs的抗肿瘤作用。但是也存在ACGs毒副作用大，治疗窗口窄的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种对番荔枝内酯类药物具有增效减毒作用的纳米粒及其制备方法和应用。本发明提供的纳米粒对番荔枝内酯具有增效减毒作用，解决了番荔枝内酯难溶、难给药的问题，在提高其体内抗肿瘤作用的同时，具有较好的安全性，突破了番荔枝内酯治疗窗口狭窄的瓶颈问题。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种对番荔枝内酯类药物具有增效减毒作用的纳米粒，包括活性成分和辅料，所述活性成分和辅料的质量比为1:0.05～10，所述活性成分包括番荔枝总内酯和从番荔枝总内酯分离出来的单体中的一种或多种，所述辅料包括泊洛沙姆P188、泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P124、泊洛沙姆P237和泊洛沙姆P338中的一种或多种。

优选地，所述单体包括Squamocin、bullatacin、squamostatin、annosquacin和Desacetyluvaricin中的一种或多种。

优选地，所述纳米粒的粒径为10～1000nm。

优选地，所述纳米粒的粒径为20～300nm。

本发明还提供了上述技术方案所述对番荔枝内酯类药物具有增效减毒作用的纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

将活性成分、辅料和有机溶剂混合，得到混合溶液；