[发明专利]一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1二季膦盐衍生物的合成方法

说明书

本发明提供了一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1二季膦盐衍生物的合成方法，包括如下步骤，1）将2,3‑二甲基‑对苯醌、硝酸银和11‑溴十一酸溶于乙腈和水的混合溶剂中，加热到80℃，搅拌下滴加过硫酸铵，滴加完毕后，在此温度下继续反应直到TLC显示反应完毕，过硅胶柱得到2,3‑二(10‑溴葵基)‑5,6二甲基‑对苯醌；2）将第一步产物溶于乙腈，加入三苯基膦，90℃下搅拌过夜，蒸除乙腈，乙酸乙酯洗掉未反应原料得到粗产物，过硅胶柱纯化后得到线粒体靶向抗氧化剂SKQ1衍生物2,3‑二(10‑三苯基溴化磷葵基)‑5,6二甲基‑对苯醌。本发明合成了一种新的线粒体靶向抗氧化剂SKQ1的二季膦盐衍生物；由于比SKQ1多了一个季膦盐基团，增强了化合物的水溶性，使其更有利于医药和化妆品的应用；合成条件温和，溶剂可以重复再利用，节约生产成本；使得水溶性更强的线粒体抗氧化剂SKQ1衍生物研究提供了基础。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，尤其是涉及一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1二季膦盐衍生物的合成方法。

背景技术

近年来新型体内抗氧剂药物的开发，因其在临床上取得的良好效果，越来越被广大研究者所关注。位于卢森堡的Mitotech SA生物技术企业，他们开发创新的线粒体靶向抗氧化剂SKQ1已经通过了临床ＩＩ期试验，其对患者治疗中度至重度干眼症具有显著成效，能够安全有效的治疗干眼的症状和体征。研究表明其原因是线粒体靶向抗氧化剂SKQ1能够降低线粒体内氧化应激，从而表明线粒体靶向抗氧化剂SKQ1是有效治疗干眼症的眼科制剂工程小分子。

SKQ1有助治疗人体细胞线粒体的某些病症，延缓人体细胞衰老。SkQ1通过减少由过量活性氧（ROS）引起的损伤在细胞水平上起作用，ROS是在细胞信号传导中起重要作用的自由基类型。 SkQ1还选择性地保护膜的心磷脂不被氧化，并且通过这样做可以防止线粒体功能障碍和称为细胞凋亡的细胞死亡过程。该化合物的另一个特点是其氧化化学使其可以在线粒体中再循环，从而产生可再生的抗氧化剂。该公司已经建立了临床开发计划，以利用SkQ1治疗与年龄相关的疾病，包括治疗帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。

俄罗斯研究人员最新发现，抗氧化剂SKQ1能有效杀灭数种革兰氏阳性和阴性菌，有望以该物质为基础研制新型抗生素。

SKQ1这种抗氧化剂除了有一定的抗菌作用，对哺乳动物的细胞也没有明显毒性，因此有潜力被研制成新型抗生素，对付那些凭借较强的“质子运动力”外排普通抗生素的耐药细菌。

但是由于抗氧化剂SKQ1的水溶性比较差，使得其应用效果不是很理想，所以对有利于其溶解度改善的衍生物的合成是一个热点，但是目前还没有比较好的水溶性改善的衍生物报道。

另外，现有SKQ1的合成工艺存在着诸多问题，合成路线工艺复杂，每一步收率都比较低，操作繁琐，也阻碍了其应用的推广。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1二季膦盐衍生物的合成方法，以改善现有产品的水溶性差的不足，使其在医药和化妆品应用上有更好的效果和更好的前景；同时简化了合成工艺，溶剂可以重复再利用，节约生产成本，绿色环保；为抗氧化剂SKQ1应用的产业化提供基础。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1二季膦盐衍生物的合成方法，包括如下步骤，

1）将2,3-二甲基-对苯醌、硝酸银和11-溴十一酸溶于乙腈和水的混合溶剂中，加热到80℃，搅拌下滴加过硫酸铵，滴加完毕后，在此温度下继续反应直到TLC显示反应完毕，过硅胶柱得到2,3-二(10-溴葵基)-5,6二甲基-对苯醌；

2）将第一步产物溶于乙腈，加入三苯基膦，90℃下搅拌过夜，蒸除乙腈，乙酸乙酯洗掉未反应原料得到粗产物，过硅胶柱纯化后得到线粒体靶向抗氧化剂SKQ1衍生物2,3-二(10-三苯基溴化磷葵基)-5,6二甲基-对苯醌。