[发明专利]一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种卡巴他赛‑榄香烯复合脂质体及其制备方法和应用，该卡巴他赛‑榄香烯复合脂质体由以下方法制得：将卡巴他赛溶于无水乙醇，再加入聚乙二醇衍生物、胆固醇、磷脂、榄香烯，升温至70～90℃熔融得到有机相；将甘油和水混合，在50～70℃条件下保温得到水相；再将有机相加入水相中，高速剪切后再进行高压均质，得到所述复合脂质体；其中卡巴他赛与榄香烯的质量比为1：10～150。得到的复合脂质体粒径小，粒径分布均匀，将其应用于制备治疗紫杉烷类耐药肿瘤中，显著提高了对多种肿瘤的抗耐药效果和疗效，降低了药物的毒副作用，极大的缓解了肿瘤患者的痛苦，十分便于临床使用。

技术领域

本发明涉及改善抗肿瘤药物的抗耐药作用及疗效的复合脂质体，具体涉及一种卡巴他赛-榄香烯组合物复合脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

许多威胁生命的疾病如癌症的进程受多种机制的影响。由于这种复杂性，用单一药物治疗获得的成功是有限的。因此，常常使用药物组合来对抗癌症，增强疗效。如杨蕾等研究发现人参稀有皂苷组分-紫杉醇多组分体系，通过促进紫杉醇诱导细胞凋亡抑制肺癌A549细胞的增殖和生长，减少了紫杉醇的用量，达到降低紫杉醇的毒性，增强抗肺癌的效果(杨蕾等，人参稀有皂苷组分联合紫杉醇治疗A549肺癌的实验研究，中国中药杂志，2018，43(7)：1446-1452.)。又如celator公司开发的vyxeos阿糖胞苷和柔红霉素的组合物脂质体可以显著增强疗效。

卡巴他赛是一种新型半合成紫杉烷类化合物，与多西他赛相比，卡巴他赛对P糖蛋白的亲和力低，其发生药物耐受性的机率低，可用于治疗多药耐药性肿瘤，已上市的卡巴他赛注射液(Jevtana)与泼尼松联合用药，用于治疗接受过多西他赛治疗方案的转移性激素难治性前列腺癌患者，临床前研究中对多西他赛敏感及不敏感的肿瘤模型均显示出广谱的抗肿瘤活性，卡巴他赛注射液在目前适应症为多烯紫杉醇治疗期间或之后病情已发生恶化的转移性激素难治性前列腺癌患者。

榄香烯是疗效较好、副作用小的抗癌天然活性成分，从温莪术中提取分离得到，榄香烯包括α、β、γ、δ等多种榄香烯异构体及不同比例异构体的混合物。发现榄香烯可以对多种癌细胞产生抑杀作用，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞的浸润和远处转移，抑制肿瘤血管生成，提高机体抗肿瘤免疫反应。

而脂质体作为一种应用度较高的纳米药物载体，其包载的抗肿瘤药物比游离的抗癌药物对肿瘤细胞有更好的治疗效果，化疗药物被脂质体包载后其细胞摄取率会增加，且在体内持续释放从而增强其对细胞的杀伤作用。脂质体因具有组织相容性、细胞亲和性、靶向性和缓释性等性质，被广泛地用于抗肿瘤药物的研发中。

现有技术中公开了卡巴他赛和榄香烯均有一定的抗癌作用，但其分别单独作用于肿瘤上的疗效有限，还有一定的毒副作用，尤其是对于耐药肿瘤的效果较差，故其适用范围较小，在性能上还有待提高。

发明内容

本发明目的在于提供了一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，该复合脂质体作用于耐药肿瘤上，可以大大提高抗耐药效果和疗效，并可以显著降低毒副作用。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，所述复合脂质体由卡巴他赛和榄香烯共同包封在磷脂、聚乙二醇衍生物和胆固醇中形成，所述卡巴他赛与榄香烯的质量比为1：10～150。

本发明提供了一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，该复合脂质体对相关细胞或肿瘤细胞具有所需的细胞毒性、细胞停滞或生物效应，将其中的卡巴他赛和榄香烯以一定比例组合，能显著提高抗耐药效果和疗效。

本发明复合脂质体中的榄香烯可以通过抑制P-糖蛋白表达及转运增加药物的累积，这是由于P糖蛋白可以使细胞内药物泵出细胞外，降低细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性；通过影响外分泌体介导RNAS进行细胞间信息传递进一步影响细胞的生物学通路；通过下调线粒体的膜电位，诱导肿瘤细胞的凋亡；诱导细胞渗透性的改变，增强药物在细胞内的富集。