[发明专利]组织蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，涉及组织蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用。具体涉及一种新型的类肽类化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物、药物组合物及其它们的制备方法。所述的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物及其药物组合物可以用于制备组织蛋白酶抑制剂药物。进一步地，所述的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物及其药物组合物可以用于制备抗肿瘤药物，通过抑制组织蛋白酶而发挥抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。所述的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结构如下所示，其中，R₁‑R₃如权利要求书和说明书所述。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，涉及组织蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用。具体涉及一种新型的类肽类化合物或其药学上可接受的溶剂化物、药物组合物及其制备方法。尤其是与肿瘤转移侵袭密切相关的组织蛋白酶L和S抑制剂的设计合成。还涉及它们在制备组织蛋白酶抑制剂从而抑制肿瘤转移侵袭药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康与生命的常见疾病，其致死率位于心血管疾病之后排在第二位。而导致其高致死率的主要原因集中到了肿瘤细胞的转移。据统计约90％的肿瘤相关的死亡源于肿瘤细胞的转移(Marx V.Tracking Metastasis and TrickingCancer.Nature,2013,494,133-138)。由此可见，针对肿瘤转移进行药物的干预对于肿瘤的治疗具有十分重要的意义。

已有研究表明，组织蛋白酶与肿瘤细胞的发展过程密切关联。自20世纪90年代起，组织蛋白酶的晶体结构被陆续确定,包括组织蛋白酶B、C、H、L、K、S等。其是与人体多种癌变、疾病发生过程关系最为密切的几种酶。组织蛋白酶L参与蛋白质降解、激素前体活化、抗原递呈、骨基质降解、神经系统的发育和成熟等多种生理活动。在胃肠道间质瘤、神经胶质瘤、腹主动脉瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌等肿瘤组织中，组织蛋白酶L表达高于正常组织。

组织蛋白酶S可以在中性pH条件下长时间保持蛋白水解活性，与多种疾病发生过程关系密切。例如，组织蛋白酶S在肺癌组织和星形细胞瘤中的表达水平显著升高。Ryschich等发现组织蛋白酶S可能促进肝癌细胞的血管生成。(Aggarwal N.,SloaneB.F.Cathepsin B:multiple roles in cancer.Proteomics Clin.Appl.,2014,8(5-6):427-437；Pranjol M.Z.I.,Gutowski N.,Hannemann M.The potential role of theproteases cathepsin D and cathepsin L in the progression and metastasis ofepithelial ovarian cancer.Biomolecules,2015,5(4):3260-3279；Tsai J.Y.,LeeM.J.,Chang M.D.,Wang H.C.,Lin C.C.Huang H.Effect of novel human cathepsin Sinhibitors on cell migration in human cancer cells.Journal of EnzymeInhibition and Medicinal Chemistry,2014,29(4):538-546；Fatma H.A.,Law B.K.,Paul V.J.,Luesch H.Crassystatins D-F,potent Aspartic Protease Inhibiors fromMarine Cyanobacteria as Potential Antimetastatic Agents Targeting InvasiveBreast Cancer.J.Nat.Prod.,2017,80,2969-2986.Erica N.P.,Song J.L.,KumarG.D.K.,Odutola S.O.,Chavarria G.E.,Charlton-Sevcik A.K.,Strecker T.E.,BarnesA.L.,Sudhan D.R.,Wittenborn T.R.,Siemann D.W.,Horsman M.R.,Chaplin D.J.,Trawick M.L.,Pinney K.G.Synthesis and biochemical evaluation ofbenzoylbenzophenone thiosemicarbazone analogues as potent and selectiveinhibitors of cathepsin L.Bio.Med.Chem.,2015,23,6974-6992.)。