[发明专利]二苯并[b;d]噻吩类STAT3抑制剂的M晶型及其制备方法

权利要求书

1.4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的A晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.2±0.2°、12.1±0.2°、14.6±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、26.6±0.2°、30.7±0.2°处显示特征峰。

2.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.2±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、26.6±0.2°、30.7±0.2°处显示特征峰。

3.权利要求1-2任一项所述的A晶型的制备方法，包括如下步骤：

步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；

步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；

步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；

步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；

步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；

步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；

步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；

步骤h：式(7)的化合物与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽反应制得式(8)的化合物；

步骤i：式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物；

步骤j：式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)的化合物；

步骤k：式(I)的化合物与甲磺酸反应制得式(I)化合物甲磺酸盐，将所述式(I)化合物甲磺酸盐加入醇-丙酮-水混合溶剂中，回流10min，冷却至室温后，0-5℃析晶，即得4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐A晶型，反应路线如下：

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式(I)化合物与甲磺酸反应的溶剂选自醇、酮、乙酸乙酯或它们的混合物；优选地，式(I)化合物与甲磺酸反应的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或它们的混合物；进一步优选地，式(I)化合物与甲磺酸反应的溶剂为丙酮。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式(I)化合物与甲磺酸反应的摩尔比为约1:1-1.1；优选地，式(I)化合物与甲磺酸反应的摩尔比为约1:1。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤k中所述的醇-丙酮-水混合溶剂中的醇选自甲醇或乙醇；优选地，步骤k中所述的醇-丙酮-水混合溶剂中的醇为甲醇。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤F中所述的醇-丙酮-水混合溶剂中醇、丙酮和水的体积比为10-15:2:1；优选地，步骤F中所述的醇-丙酮-水混合溶剂中醇、丙酮和水的体积比为15:2:1。

8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤F中所述的醇-丙酮-水混合溶剂的使用量为每克4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐使用醇-丙酮-水混合溶剂8-20mL；优选地，步骤F中所述的醇-丙酮-水混合溶剂的使用量为每克4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐使用醇-丙酮-水混合溶剂10-15mL。