[发明专利]一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型、其制备方法及药物组合物

说明书

本发明提供了具有式I结构的化合物的盐酸盐晶型和磷酸盐晶型，具有良好的稳定性和溶解性，其制备方法操作简单，能稳定得到上述结晶形式。本发明中的制备方法产品收率93～96％，纯度为99.8％以上。经过溶解性和稳定性检测，本申请中的具有式I结构的化合物的盐酸盐晶型和磷酸盐晶型易溶于水，经过3个月加速稳定性试验，水分含量变化量在0.15～0.2％之间，最大单各杂质含量变化为0.01％，总杂质含量变化为0.01～0.04％。本发明还提供了一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型的制备方法及包含了该Src酪氨酸激酶抑制剂晶型的药物组合物。

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，尤其涉及一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型、其制备方法及药物组合物。

背景技术

在各种正常细胞的信号转导途径(如细胞的生长，分化，存活，迁移等)中都涉及到激酶，激酶被认为在各种疾病以及障碍中发挥作用。激酶中最大的集团是蛋白激酶，其作用于特定的蛋白质并且修正所述特定蛋白质的活性。它们被广泛应用于信号的传输以及控制细胞内复杂的反应。酪氨酸激酶是一种可以将磷酸基从腺苷三磷酸传递到蛋白质的酪氨酸残基上的酶，可以分为细胞质蛋白激酶和横跨膜受体连接的激酶。大约50％的已知致癌基因产物是蛋白质酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶(PTK)可以被划分为两个种类，膜受体蛋白酪氨酸激酶(如，生长因子受体蛋白酪氨酸激酶)以及非受体蛋白酪氨酸激酶(如，原致癌基因产物中的Src家族)。在多种人类癌症中，均报道了Src的过度活化，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌以及胃癌等，Src可作为癌症治疗的通用靶点。

二芳基化合物，化学名称为：2-(5-(4-(2-吗琳基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基-乙酰胺，具有如式I所示的结构。

式I所示结构化合物及其药学上可接受的盐是有效的Src酪氨酸激酶抑制剂，可以有效的治疗受Src激酶调控的疾病和紊乱。该化合物目前用于治疗光化角质病的研究已进入III期临床阶段，还有部分针对实体瘤的研究已进入I期或II期临床阶段。

式I所示结构化合物的游离碱存在多晶型现象，也可以生成不同的盐形式。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。但目前公开的式I所示结构化合物的盐形式如富马酸盐、马来酸盐等，其稳定性较差。直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型、其制备方法及药物组合物，本发明中的Src酪氨酸激酶抑制剂晶型具有良好的溶剂性和稳定性。

本发明提供一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型，所述Src酪氨酸激酶抑制剂的XRPD图谱在2θ角度值为14.41±0.2°、16.88±0.2°、17.46±0.2°、18.05±0.2°、18.98±0.2°、21.21±0.2°、22.48±0.2°、23.18±0.2°、23.89±0.2°、25.36±0.2°、29.74±0.2°的位置有衍射峰。

优选的，所述Src酪氨酸激酶抑制剂晶型的DSC图谱在130±5℃有吸热峰。

本发明提供一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型，所述Src酪氨酸激酶抑制剂晶型的XRPD图谱在2θ角度值为4.55±0.2°、17.22±0.2°、17.60±0.2°、18.70±0.2°、19.12±0.2°、20.18±0.2°、20.96±0.2°、21.24±0.2°、21.52±0.2°、22.98±0.2°、23.24±0.2°、23.50±0.2°、25.18±0.2°、25.42±0.2°的位置有衍射峰。

优选的，所述Src酪氨酸激酶抑制剂的DSC图谱在191±5℃有吸热峰。

本发明提供一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型的制备方法，包括以下步骤：