[发明专利]一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种7‑氮杂吲哚‑5‑氯‑6‑羧酸的合成方法。主要解决现在未见其适于工业化有效合成方法的技术问题。本发明合成步骤：3,6‑二氯吡啶‑2‑羧酸溶于叔丁醇和吡啶的溶剂里，加入对甲苯磺酰氯，得到化合物1，产物无需提纯；化合物1与二苯甲亚胺在Pd₂(dba)₃和xant‑Phos的催化下偶联，再加入盐酸羟胺，粗品柱层析提纯，得化合物2；化合物2溶于醋酸中加入NIS加热反应，粗品柱层析提纯得化合物3；化合物3溶于四氢呋喃，加入三甲基硅乙炔，碘化亚铜，Pd(PPh₃)₂Cl₂和三乙胺，氮气保护下反应，所得产物4无需提纯；化合物4溶于干燥N‑甲基吡咯烷酮中，加入叔丁醇钾，加热反应过夜，粗品乙酸乙酯洗，过滤得到目标产物。

技术领域

本发明涉及氮杂吲哚类杂环化合物，特别涉及到一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸（CAS号为1246088-49-2）的合成方法。

背景技术

氮杂吲哚类杂环化合物是一类自然界里广泛分布重要有机化合物，有着多样的生物活性和极高的药物化学研究价值。例如variolin B（Chem. Rev., 2009, 109, 3080–3098）就是从南极海棉的中分离出来的一种含7-氮杂吲哚环的化合物，研究表明是一种很有前景的抗癌剂。还有diazarebeccamycin（Eur. J. Med. Chem., 2003, 38, 123–140），一种合成出来的7-氮杂吲哚衍生物，也被证明具有良好的抗癌活性。

7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸作为医药中间体，可用于合成多种7-氮杂吲哚衍生物。但是迄今为止关于其适于工业化的合成方法未见公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法， 主要解决现在未见其适于工业化有效合成方法的技术问题。

本发明技术方案如下：一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，包括以下步骤：

（1）3,6-二氯吡啶-2-羧酸溶于叔丁醇和吡啶的溶剂里，加入对甲苯磺酰氯，得到化合物1，产物无需提纯；

（2）化合物1与二苯甲亚胺在Pd₂(dba)₃和xant-Phos的催化下偶联，再加入盐酸羟胺，粗品柱层析提纯，得化合物2；

（3）化合物2溶于醋酸中加入NIS，加热反应，粗品柱层析提纯得化合物3；

（4）化合物3溶于四氢呋喃，加入三甲基硅乙炔，碘化亚铜，Pd(PPh₃)₂Cl₂和三乙胺，氮气保护下反应，所得产物4无需提纯；

（5）化合物4溶于干燥N-甲基吡咯烷酮中，加入叔丁醇钾，加热反应过夜，粗品乙酸乙酯洗，过滤得到目标产物。

本发明的反应路线如下：

上述反应中，吡啶用分子筛干燥，对甲苯磺酰氯在冰水浴下加，温度为0℃~5℃。步骤2偶联反应温度85℃~95℃，优选反应温度为90℃，反应时间1~2小时，优选时间为1.5小时，加完盐酸羟胺后，室温反应1小时。步骤3反应温度为50℃~60℃，优选反应温度为55℃，反应6小时。步骤4反应温度为20℃~35℃，优选反应温度为30℃，反应时间为0.5 ~2小时，优选反应时间为1小时。步骤5反应温度为60℃~70℃，优选反应温度为65℃。

本发明缩写含义：TosCL:对甲苯磺酰氯；NIS：N-碘代丁二酰亚胺；xant-Phos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；t-BuOK：叔丁醇钾。

本发明的有益效果是：所用试剂便宜，反应条件简单，目标产物和中间体易提纯，在乙酸乙酯中打浆即可得到高纯度的目标产物。