[发明专利]一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法在审
| 申请号： | 201811245323.1 | 申请日： | 2018-10-24 |
| 公开（公告）号： | CN109232562A | 公开（公告）日： | 2019-01-18 |
| 发明（设计）人： | 徐红岩;王鹏涛 | 申请（专利权）人： | 康化（上海）新药研发有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04 |
| 代理公司： | 上海浦东良风专利代理有限责任公司 31113 | 代理人： | 张劲风 |
| 地址： | 200231 上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 提纯 粗品 羧酸 加热反应 合成 柱层析 醋酸 对甲苯磺酰氯 甲基吡咯烷酮 三甲基硅乙炔 苯甲亚胺 氮气保护 氮杂吲哚 碘化亚铜 二氯吡啶 合成步骤 目标产物 叔丁醇钾 四氢呋喃 盐酸羟胺 乙酸乙酯 三乙胺 叔丁醇 溶剂 偶联 催化 过滤 | ||
1.一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）3,6-二氯吡啶-2-羧酸溶于叔丁醇和吡啶的溶剂里，加入对甲苯磺酰氯，得到化合物1，产物无需提纯；
（2）化合物1与二苯甲亚胺在Pd2(dba)3和xant-Phos的催化下偶联，再加入盐酸羟胺，粗品柱层析提纯，得化合物2；
（3）化合物2溶于醋酸中加入NIS，加热反应，粗品柱层析提纯得化合物3；
（4）化合物3溶于四氢呋喃，加入三甲基硅乙炔，碘化亚铜，Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺，氮气保护下反应，所得产物4无需提纯；
（5）化合物4溶于干燥N-甲基吡咯烷酮中，加入叔丁醇钾，加热反应过夜，粗品乙酸乙酯洗，过滤得到目标产物，合成线路如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：所述第一步，吡啶用分子筛干燥，对甲苯磺酰氯在冰水浴下加，温度为0℃~5℃。
3.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：所述第二步，偶联反应温度为85℃~95℃，反应1~2小时；加完盐酸羟胺后，室温反应1小时。
4.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：所述第三步，反应温度为50℃~60℃，反应6小时。
5.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：所述第四步，反应温度为20℃~35℃，反应0.5 ~2小时。
6.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法，其特征是：所述第五步，反应温度为60℃~70℃。
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