[发明专利]一种环己烷衍生物马来酸盐的晶型在审
申请号: | 201811235231.5 | 申请日: | 2018-10-23 |
公开(公告)号: | CN111087384A | 公开(公告)日: | 2020-05-01 |
发明(设计)人: | 黄悦;傅啸云;唐春兰;朱丹 | 申请(专利权)人: | 浙江京新药业股份有限公司;上海京新生物医药有限公司 |
主分类号: | C07D333/54 | 分类号: | C07D333/54;A61P25/00;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/28;A61P25/18;C07C57/145;C07C51/41;A61K31/496 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 环己烷 衍生物 马来 | ||
本发明涉及一种如式I所示化合物环己烷衍生物N'‑[反式‑4‑[2‑[7‑(苯并[b]噻吩)‑4基‑1‑哌嗪]乙基]环己基]‑N,N‑二甲基脲的马来酸盐的新晶型。该晶型化学稳定性、晶型稳定性好,适合制成制剂,便于长期存储和运输
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种用于治疗精神领域疾病的环己烷衍生物的盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
本发明人曾在CN106518841A中披露了如式I结构式的化合物1,其化学名称为N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲式I结构式表示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲具有D2/D3拮抗剂作用和5-羟色胺吸收抑制作用,具有抗精神疾病相关领域应用前景,特别是抗精神分裂作用。
本发明人还在后续研发过程中发现式I结构化合物的马来酸盐在众多的盐基中,具有独特的优势,例如实验显示其药动学性质具有较小的个体差异,具有稳定的治疗效果,对成药性具有极高的开发价值,然而在成盐过程中马来酸物理性质在制备药物形式中存在诸多问题,如制备盐基中易成溶剂化合物,化学稳定性、晶型稳定性较差,对制剂过程及成药过程带来不必要的困扰,因此亟待一种较优的马来酸盐物理形式。本发明人同时还公开了式I化合物的马来酸盐的新晶型II、III。
发明内容
基于现有式I化合物的马来酸盐,发明人经过深入研究,开发出以下式I化合物的新晶型;式I化合物和与马来酸盐的摩尔比为1:1。所述式I化合物的马来酸盐的化学结构式为式II所示
具体而言,本发明提供了如下技术方案。
本发明提供了一种如式I所示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐新晶型,命名为晶型I,其特征在于,其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在7.3±0.2°、11.0±0.2°、14.8±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°处存在衍射峰;进一步至少在7.3±0.1°、11.0±0.2°、14.8±0.1°、17.4±0.1°、18.2±0.1°、18.5±0.1°、19.2±0.1°;再进一步7.3°、11.0°、14.8°、17.4°、18.2°、18.5°、19.2°处存在衍射峰。
再一方面,所述晶型I还在13.5±0.2°、16.3±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°处存在衍射峰;进一步还在13.5±0.1°、16.3±0.1°、21.6±0.1°、25.1±0.1°、25.3±0.1°、26.0±0.1°处存在衍射峰,再进一步还在13.5°、16.3°、21.6°、25.1°、25.3°、26.0°处存在衍射峰。
在一个实施例中,所述的晶型I的X射线粉末衍射光谱XRPD图谱如图1A所示。图1A显示晶型I的X射线衍射图(XRPD),并且表1中提供了2θ处相应间距值的特征峰。
表1马来酸盐晶型I的XRPD衍射峰数据
在本发明晶型I的一个实施例中,在DSC分析中,所述晶型I在191.5℃处具有吸热峰;优选地,所述晶型I的DSC图谱如图1B所示。
在本发明晶型I的一个实施例中,在TGA分析中,在150℃处失重达5.67%;优选地,所述晶型I的TGA图谱如图1B所示。
再一方面,本发明晶型I为水合物晶型,所述的水合物晶型含水量约5.7%,为1.5水合物。
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