[发明专利]具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡及其制备方法。合成了三嵌段聚合物PEG‑P(TMC‑DTC)‑PEI、PEG‑P(DLLA‑DTC)‑PEI自组装、自交联后得到具有不对称膜结构的聚合物囊泡，或者接有靶向分子自组装得到靶向RCCPs，内壳为PEI用于通过静电相互作用复合和装载核酸；膜为可逆交联的生物可降解且生物相容性好的聚酯/聚碳酸酯，侧链的二硫戊环类似人体天然抗氧化剂硫辛酸，外壳为以PEG为背景、可靶向癌细胞。研究载体复合功能性siRNA、其体内外基因沉默效果、体内血液循环及生物分布、治疗荷原位肺癌小鼠的情况和毒副作用，其有望成为集简易、稳定、多功能等优点于一身的纳米系统平台，用于高效、主动靶向输送siRNA至原位肿瘤。

本发明属于发明名称为具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡及其制备方法与在核酸药物中的应用、申请日为2016年6月30日、申请号为201610501766.7专利申请的分案申请，属于产品技术部分。

技术领域

本发明属于药物载体技术，具体涉及一种具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡及其制备方法。

背景技术

基因疗法是指把具有特异性功能的基因通过一定方法输送到生物体特异性组织细胞来治疗疾病的过程。利用已能精准识别的多种致病基因来替代组织细胞内的病变基因或抑制病变基因的表达，已可以治愈多种遗传性疾病；也可通过递送功能性基因促进细胞内蛋白的合成、调控毒性蛋白或药物前体活化酶的合成来治疗非遗传性疾病。但是基因药物易被血清中的核酸酶降解，且进入细胞能力差因此很难细胞核进行基因转染。因此设计能够保护DNA不被降解且安全输送进入靶细胞核的载体十分重要。

近年来，小干扰RNAs(siRNA)作为一种新型核酸药物用于治疗包括癌症在内的多种不治之症。值得注意的是，治疗眼疾及呼吸道疾病的一系列siRNA正在临床试验中。不同于DNA的是，siRNA的分子量小21-23个碱基对，只需要在细胞质中，而不需要进入细胞核发挥作用，具有巨大的应用潜力。然而，同样由于非特异性脱靶、免疫源性高、siRNA易于降解和细胞摄取低等问题，siRNAs进一步发展成为抗肿瘤药物仍然面临巨大挑战，探究载体如何高效复合递送siRNA成为一个迫切需要科学家解决的难题。

以病毒为核酸药物的载体是利用灭活后的病毒衣壳来携带核酸进入细胞，虽然转染效率很高，但安全性堪忧，存在高免疫原性和潜在的致癌性。因此非病毒基因载体尤其是阳离子聚合物基因载体成为研究的热点。聚乙烯亚胺（Polyethylenimine，PEI）是继聚赖氨酸之后研究最多的聚合物转染试剂，具有较高的正电荷密度，每隔二个碳原子就是一个可质子化的氨基氮原子，使聚合物网络在任何pH下都能充当有效的质子海绵体(protonsponge)。支化结构的PEI具有伯、仲、叔三种胺，具有比线性更好的基因复合效率和转染效率。但是研究发现现有PEI载体存在基因复合和转染效率高但细胞毒性很大、细胞毒性虽小但其基因复合和转染效率差的缺陷。用含阳离子的脂质体和聚离子复合物等纳米载体来装载核酸的研究结果也并不令人满意，存在着体内不稳定、靶向性差、基因复合和转染效率不高、仍有细胞毒性的问题。目前尚无能同时解决这些问题的方案。

发明内容

本发明的目的是公开一种具有不对称膜结构的可逆交联的生物可降解聚合物囊泡。

为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡，由聚合物自组装后交联得到；所述聚合物的分子链包括依次连接的亲水链段、疏水链段以及PEI分子；所述疏水链段包括聚碳酸酯链段和/或聚酯链段；所述亲水链段的分子量为3000-10000Da；疏水链段的分子量为亲水链段分子量的2.3-8.4倍；PEI分子的分子量为亲水链段分子量的20%-60%

优选的，本发明的聚合物化学结构式如下：

其中，R₁选自以下基团中的一种：