[发明专利]一种小粒度乌地那非的制备方法

说明书

本发明涉及一种小粒度乌地那非的制备方法。本发明所述乌地那非的制备方法，首先将乌地那非粗品溶解于N,N‑二甲基甲酰胺中，制备浓度范围为0.06g/ml至0.20g/ml的乌地那非溶液；然后降温至0至10℃，搅拌下流加第一步溶剂体积1.0‑1.8倍的60%乙醇水溶液，搅拌速度为216‑240转/分，流加乙醇水溶液的速度为7‑10ml/分，流加完毕后，继续搅拌4‑7小时；过滤，烘干。本发明提供了一种小粒度乌地那非的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种小粒度乌地那非的制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

乌地那非，又称优地那非，英文名称:Udenafil ，化学名3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺。由韩国Dong-A制药公司研发，用于治疗勃起功能障碍(ED)。

乌地那非对 PDE-5 的抑制活性强而选择性优异，与同一机制的药物西地那非(sildenafil) 或瓦地那非 (vadenafil) 相比，其半衰期为 3 倍左右。具有吸收较快，生物利用率高及体内分布容积较大，作用时间长，副作用小等特点。

乌地那非不溶于水，其片剂的溶出度不容易达标。中国专利申请201080008447.3提供了一种乌地那非的酸加成盐，以提供高溶出、稳定的乌地那非盐。试验证明小粒度乌地那非对于提高其溶出度有着可靠的作用，没有制备小粒度乌地那非的文献公开。

发明内容

本发明针对制备乌地那非片剂的需求，提供一种小粒度乌地那非的制备方法，以适应制剂工艺对原料药的特殊要求。

本发明的技术方案是：

一种小粒度乌地那非的制备方法，包括以下步骤：

第一步 将乌地那非粗品溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，过滤；制备浓度范围为0.06g/ml至0.20g/ml的乌地那非溶液；

第二步 第一步所得滤液降温至0至10℃，并维持，搅拌下流加第一步溶剂体积1.0-1.8倍的60%乙醇水溶液，搅拌速度为216-240转/分，流加乙醇水溶液的速度为7-10ml/分，流加完毕后，继续搅拌4-7小时；

第三步 过滤，用60%乙醇水溶液洗涤滤饼，50-60℃烘干。

优选的，第一步所得溶液浓度为0.10-0.18 g/ml，更优选为0.10-0.18 g/ml。

优选的，第二步流加60%乙醇水溶液的体积为第一步N,N-二甲基甲酰胺体积的1.2-1.6倍，更优选1.4倍。

优选的，第二步结晶温度为3℃至7℃；流加60%乙醇水溶液的速度为9ml/分。

优选的，如果粗品外观不好，可以向第一步溶液中加入活性炭，搅拌，过滤。

有益效果：本发明提供了一种小粒度乌地那非的制备方法，所制备的乌地那非D90可以控制在4微米至50微米，为乌地那非制剂提供了可以直接使用的原料药，省去了微粉化程序，减少了环境污染，为制剂工人提供了很好的工作环境。且本发明所述制备方法不需要避光、隔绝氧气等特殊操作，容易实现工业化生产。

实施例 本发明实施例用乌地那非粗品采用现有技术制备，HPLC检测含量为95.61%。

实施例1.

第一步 将6g乌地那非粗品溶解于100mlN,N-二甲基甲酰胺中，过滤；制备浓度为0.06g/ml的乌地那非溶液；

第二步 第一步所得滤液降温至0℃，并维持，搅拌下流加100ml 60%乙醇水溶液，搅拌速度为216转/分，流加乙醇水溶液的速度为7ml/分钟，流加完毕后，继续搅拌4小时；