[发明专利]基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种基于知母菝契皂苷元结构的衍生物，其结构式如通式I所示，本发明还提供了上述基于知母菝契皂苷元结构的衍生物的药物组合物及其应用。采用本发明的基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用，通过对知母皂苷元结构进行了系统性地修饰和衍生化，结合相关肿瘤细胞抑制活性测试，意外地发现很多衍生化合物具有优越的肿瘤细胞抑制活性，特别是对于多种脑肿瘤细胞的生长有着出乎意料的高抑制活性，对于治疗多种癌症具有潜在的广泛用途和巨大价值，弥补了现有技术在知母皂苷元结构修饰的衍生物的不足，具有重要科学和商业应用价值。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及药物化学合成领域，具体是指一种基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、其药物组合物及其应用。

背景技术

知母是我国常见的中药之一，它是百合科植物知母Anemarrhena asphodeloidesBunge的干燥块茎，具有消渴热中、除邪气、消除肢体浮肿之功效，为常用的滋阴药之一。它的提取物已经被证明具有利尿、抗糖尿病、抗血小板凝集、抗真菌等生物活性，而且也表现出对环腺苷酸磷酸二酯酶的抑制作用。

癌症是目前危害人类健康最主要的疾病之一，全球约有15％的人类死亡都是由癌症引起的。现在癌症的治疗手段主要有手术切除、放射性疗法、化学疗法或这些方法的并用，但在很大程度上仍以化学疗法为主。癌症的产生和发展是外界环境因素与遗传物质相互作用的结果。恶性肿瘤的形成与发展的重要基础是细胞的失控增殖与转移扩散，因此可以通过控制细胞凋亡的途径与发放从而达到治疗肿瘤疾病的目的，这也是目前治疗癌症的一种重要手段。随着众多学科的发展，抗癌药物的种类明显增多，有细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂、单克隆抗体药物等。寻找高效、高选择性、低毒、无耐药性并且急需的新型抗癌药物仍然极具挑战性，且相当迫切。中国具有丰富的中药资源，一些天然产物也有被用于抗肿瘤治疗的，比如喜树碱。螺甾烷皂苷已被证明具有多种活性，比如：抗菌、抗病毒、抗真菌、抗炎活性，还能抗血小板聚集、抗糖尿病和良好的细胞毒性。

诱导恶性肿瘤细胞向正常表型分化是肿瘤治疗的新途径之一，寻找低毒高效的分化诱导剂是诱导分化治疗的关键。一些天然产物如人参皂苷等能诱导多种恶性细胞的表型逆转，包括白血病细胞、畸胎瘤细胞、肝癌细胞等。这说明天然产物在对癌细胞的诱导分化方面具有一定的应用前景。

所以，用于制备抗癌药物的知母菝契皂苷元结构的衍生物是十分具有实用价值的。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺陷，提供可用于基于知母菝契皂苷元结构的衍生物，并提供了知母菝契皂苷元结构的衍生物的合成路线。

为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种基于知母菝契皂苷元结构的衍生物，其中所述的衍生物具有下述通式(I)的化合物

其中，Z为单杂环、双杂环或NR¹R²，杂原子可以是硫、氧、NH或NR^a中的一个或2个；R¹和R²各自独立为氢、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基；R¹和R²可以一起形成三至八元环，该三至八元环可被一个或多个取代基取代，取代基选自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₂₀芳基、或C₃-C₁₄杂芳基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF₃、-SF₅或三至八元杂环，杂原子可以是硫、氧、NH或NR^a；