[发明专利]放射氟化方法

说明书

本发明涉及通过氟与非放射性金属的大环金属络合物的连接，用¹⁸F标记生物分子的方法，其中金属络合物缀合到生物分子。本发明还提供体内成像的药物组合物、试剂盒和方法。

本申请是申请日为2013年1月22日，申请号为201380015583.9，发明名称为“放射氟化方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及通过氟与非放射性金属的大环金属络合物的连接，用¹⁸F标记生物分子的方法，其中金属络合物缀合到生物分子。本发明还提供体内成像的药物组合物、试剂盒和方法。

背景技术

为得到适用于体内成像的放射示踪剂，¹⁸F放射性标记生物分子为持续受关注的领域[Schirrmacher等Mini-Rev.Org.Chem., 4(4), 317-329 (2007)]。虽然有很多方法用¹⁸F直接(单步)标记小分子，但这些方法一般不适用于应用于肽(和较大的大分子)。氨基酸(例如，赖氨酸和精氨酸)的存在使得通过亲核取代结合氟化物的标准策略困难，这是由于：

(i)氟化物和这些氨基酸官能体之间的氢键相互作用，从而减小氟化物离子的亲核性；和/或

(ii)需要使用较高温度，这可导致肽/蛋白质结构降解或破坏。

改进的放射氟化方法的无机化学途径已由Smith等综述[Dalton Trans., 40,6196-6205 (2011)]。

WO 2009/079024(McBride等)公开用¹⁸F标记分子的“无机”方法，所述方法包括：

a)使¹⁸F与金属反应，以形成¹⁸F金属络合物；和

b)使¹⁸F金属络合物连接到分子，以形成要给予受试者的一个或多个¹⁸F标记分子。

WO 2009/079024教导，用于金属络合物的适合金属选自铝、镓、铟、镥和铊。

WO 2009/079024的实施例3提供螯合物-肽缀合物IMP 272的各种金属络合物的¹⁸F标记：

DOTA-Gln-Ala-Lys(HSG)-D-Tyr-Lys(HSG)-NH₂

IMP 272

其中DOTA=1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸，

HSG=组胺琥珀酰氨基乙酰基。

报告的¹⁸F放射性标记结果为：铟(24%)、镓(36%)、锆(15%)、镥(37%)和钇(2%)。

WO 2011/068965公开用¹⁸F或¹⁹F标记分子的方法，所述方法包括使¹⁸F或¹⁹F和第IIIA族金属的络合物连接到螯合部分，其中螯合部分缀合到分子，或者螯合部分以后缀合到分子。WO 2011/068965说明，第IIIA族金属(铝、镓、铟和铊)适用于F结合，但铝是优选的。

McBride等随后报告[J.Nucl.Med., 50(6), 991-998 (2009), 994页]，Ga、In、Zr、Lu和Y不结合IMP 272肽和铝络合物，并且替代金属(Ga、In、Zr、Lu和Y)的金属络合物在水中不稳定。