[发明专利]一种制备医药化合物阿伐那非的方法

说明书

本发明公开了一种制备医药化合物阿伐那非的方法，属于药物化合物的合成的技术领域。本发明的技术方案要点为：一种制备医药化合物阿伐那非的方法，其合成路线为：本发明具有收率高、成本低、经济环保和适用于产业化、产物纯度高等优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。

技术领域

本发明属于药物化合物的合成技术领域，具体涉及一种制备医药化合物阿伐那非的方法。

背景技术

阿伐那非(Avanafil)，中文化学名称为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Virus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。该药物是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5-(PDE)抑制剂。该药物由于口服吸收快，比西地那非、伐他那非等具有起效时间短的优势而受到青睐。

目前合成阿伐那非的方法，国际专利(WO 2001019802A1)中公开的合成路线是3-氯-4-甲氧基苄胺与4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯发生缩合反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，然后将该化合物用间氯过氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯，该氧化产物与L-脯氨醇即(S)-2-羟甲基吡咯烷发生缩合、水解，然后再与2-嘧啶乙胺进行缩合反应得到阿伐那非。后来很多专利(WO 2015177807A1，CN 105439964A，CN 103254179B，CN 104710411B，CN 104628709A等)专利都在此原研基础上加以改进，但反应过程甲硫基都是在反应后期进行氧化，继而被取代，在后期氧化过程中，由于中间体含有氮杂原子，容易产生氧化杂质，而且氧化会存在砜和亚砜的状态，对后期反应会造成残留或影响。中国专利CN 104650045B则采用5-尿嘧啶羧酸或其酯为原料，经氯化、缩合酰胺化获得阿伐那非。但由于氯化步骤产生二氯化物，进一步与氨基中间体缩合时存在反应选择性问题。

在已报道的合成路线中，存在要么反应用到苛刻反应条件，要么反应存在选择性相对较差问题，容易造成中间体纯度不够，进而影响最终产品的品质。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种制备医药化合物阿伐那非的方法，该方法具有收率高、成本低、经济环保和适用于产业化、产物纯度高等优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于具体步骤为：

步骤S1：化合物1经氧化剂双氧水氧化得到化合物2；

步骤S2：化合物2经三氯氧磷氯化后与3-氯-4-甲氧基苄基胺在缚酸剂二异丙基乙基胺的作用下反应得到化合物3；

步骤S3：化合物3与L-脯氨醇在缚酸剂二异丙基乙基胺的作用下缩合反应得到化合物4；

步骤S4：化合物4在氢氧化钠的作用下水解得到化合物5；

步骤S5：化合物5与2-胺甲基嘧啶在二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的作用下缩合反应得到目标化合物6阿伐那非；

制备过程中对应的反应方程式为：

优选的，步骤S1中所用的反应容器为高压反应釜，所用的溶剂为水，所用的氧化剂为质量分数为30％的双氧水，反应温度为120℃。