[发明专利]一种制备医药化合物阿伐那非的方法

权利要求书

1.一种制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于具体步骤为：

步骤S1：化合物1经氧化剂双氧水氧化得到化合物2；

步骤S2：化合物2经三氯氧磷氯化后与3-氯-4-甲氧基苄基胺在缚酸剂二异丙基乙基胺的作用下反应得到化合物3；

步骤S3：化合物3与L-脯氨醇在缚酸剂二异丙基乙基胺的作用下缩合反应得到化合物4；

步骤S4：化合物4在氢氧化钠的作用下水解得到化合物5；

步骤S5：化合物5与2-胺甲基嘧啶在二环己基碳二亚胺和1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的作用下缩合反应得到目标化合物6阿伐那非；

制备过程中对应的反应方程式为：

2.根据权利要求1所述的制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于：步骤S1中所用的反应容器为高压反应釜，所用的溶剂为水，所用的氧化剂为质量分数为30％的双氧水，反应温度为120℃。

3.根据权利要求1所述的制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于：步骤S2的具体过程为：在反应容器中加入化合物2、溶剂甲苯和氯化试剂三氯氧磷，升温至回流反应，反应结束后冷却至0℃并用冰水洗涤，将甲苯相干燥后加入含有缚酸剂二异丙基乙基胺的3-氯-4-甲氧基苄基胺的甲苯溶液进行反应，反应结束后用盐水洗涤，水洗涤，干燥后旋干得到化合物3。

4.根据权利要求3所述的制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于：步骤S2中所述化合物2与三氯氧磷的摩尔比为1:1.1-2.0；所述甲苯与化合2的投料配比为2-5mL:1g；所述化合物2与3-氯-4-甲氧基苄基胺的摩尔比为1:1.01-1.05；所述化合物2与二异丙基乙基胺的摩尔比为1:1.1。

5.根据权利要求1所述的制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于：步骤S3的具体过程为：在反应容器中加入化合物3、二氯甲烷和二异丙基乙基胺，于室温搅拌溶解，再加入L-脯氨醇于0-50℃搅拌反应，反应完全后用盐水洗涤，水洗，干燥后旋干得到化合物4。

6.根据权利要求5所述的制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于：步骤S3中所述二氯甲烷与化合物3的投料配比为10-15mL:1g；所述化合物3和L-脯氨醇的摩尔比为1:1.2-1.5；所述缚酸剂二异丙基乙基胺与化合物3的摩尔比为1.03-1.2:1。

7.根据权利要求1所述的制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于：步骤S4的具体过程为：在反应容器中加入化合物4和溶剂DMF，搅拌溶解后将反应体系温度控制在40℃以下，加入质量分数为20％的氢氧化钠溶液进行反应，反应结束后用稀盐酸调节混合体系的pH＝7，再加水析晶，过滤得到化合物5。

8.根据权利要求7所述的制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于：步骤S4中所述溶剂DMF与化合物4的投料配比为1.5-2.5mL:1g；所述化合物4与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-1.5。

9.根据权利要求1所述的制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于：步骤S5的具体过程为：在反应容器中加入无水DMF、化合物5、2-氨基甲基嘧啶、二环己基碳二亚胺和1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮，于0-30℃进行反应，反应结束后过滤，滤液加水，用氯仿萃取，有机相水洗，干燥，滤液经硅胶柱层析后旋干得到粗品阿伐那非，粗品阿伐那非经甲醇精制后得到纯品阿伐那非。

10.根据权利要求9所述的制备医药化合物阿伐那非的方法，其特征在于：步骤S5中所述DMF与化合物4的投料配比为10-15mL:1g；所述化合物4与2-氨基甲基嘧啶的摩尔比为1:1.5。