[发明专利]靶向神经肽受体PAC1-R的小分子别构调节化合物SPAM及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了靶向神经肽受体PAC1‑R的小分子别构调节化合物SPAM及其制备方法和用途。其结构式如式（Ⅰ）所示，其中R¹=OH或NH；R²=无或H₂0或HCl；本发明所涉及的小分子化合物能够与神经肽受体PAC1‑R的胞外域结合，不仅单独即可别构激活PAC1‑R受体，而且可增强天然激动剂对PAC1‑R正位激活，初步药理学研究（体外细胞与动物模型）显示小分子化合物具有良好的保护神经细胞，抵抗阿尔兹海默症与帕金森症发生发展、保护视网膜的活性，可进一步研制开发为新型的预防与治疗神经系统退行性疾病与视网膜损伤的小分子药物。

技术领域

本发明涉及化学与生物化学领域，具体地说，涉及靶向神经肽受体PAC1-R 的新型小分子别构调节化合物SPAM及其制备与在预防与治疗神经损伤方面的应用。

背景技术

PAC1-R是神经肽垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclaseactivating polypeptide，PACAP)的特异受体，属于B类G蛋白偶联受体(G proteincoupled receptor，GPCR)，主要分布于中枢与外周神经系统及神经内分泌组织，介导了显著的神经保护、抗炎性反应，促进神经修复和再生的生物学功能，是预防与治疗神经系统疾病与损伤，包括神经退行性疾病和视网膜损伤与病变的重要靶点。

我们已有的研究在国内外首次发现临床上具有显著神经保护和抗炎作用的小分子抗生素强力霉素正是通过识别PAC1-R的N端胞外域的别构调节位点，进而增强天然配体对PAC1-R的激活，从而在预防和治疗机体系统性炎症、神经退行性疾病(包括阿尔兹海默症和帕金森症)和神经损伤(包括视网膜损伤与病变)等方面发挥了显著的非抗生素的临床作用(Yu R,et al.Doxycycline exerted neuroprotective activity by enhancing theactivation of neuropeptide GPCR PAC1.Neuropharmacology.2016；103:1-15.)。

目前，作为现有药物的主要靶点的GPCRs，其小分子别构调节被认为是一种新型的有效调控GPCRs的方案；由于别构调节剂不是直接对接GPCRs的正位位点，若开发为药物，具有显著的特点：a)不直接激活受体，副作用较小；b) 对受体选择性高，特异性好；c)别构调节不同于正位激活，时间效应较长、安全性较高；d)化学小分子别构调节剂与多肽别构调节剂相比，由于是化学小分子是刚性对接受体，避免了多肽的柔性对接造成的熵值消耗，所以结合效率高，调节活性显著。

而针对PAC1-R，筛选出高效低毒的小分子别构调节剂将有利于靶向PAC1-R 的、预防与治疗神经损伤病变及神经退行性疾病的新型小分子化合物的药用开发与应用。

发明内容

本发明是我们首先应用计算机虚拟筛选技术，针对小分子抗生素强力霉素靶向的、位于PAC1-R的N端胞外域的别构调节位点，开展新型高效的PAC1-R小分子别构调节化合物的虚拟筛选；然后通过实验，在细胞水平和动物水平验证筛选获得的小分子的保护神经细胞、预防帕金森症与阿尔兹海默症的生物学活性，最终筛选得到靶向PAC1-R胞外域别构调节位点的新型高效的小分子调节化合物SPAM。

此外，我们对具有SPAM结构的系列小分子，开展了相关衍生物及其有利于亲水性的水合或盐酸化修饰的衍生物，SPAM1-6的化学制备和进一步的实验鉴定。

靶向神经肽受体PAC1-R的小分子别构调节化合物SPAM，其结构式如式 (Ⅰ)所示，其中R¹＝OH或NH；R²＝无或H₂0或HCl(无修饰或水合化修饰或盐酸盐化修饰)；

上述靶向神经肽受体PAC1-R的小分子别构调节化合物SPAM是具有下述结构的化合物；