[发明专利]一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物的制备及其应用

说明书

本发明公开了一类新型微管蛋白抑制剂饱和脂肪环骈吡唑衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的应用。具有式I所示结构：其中：n选自1、2、3；R¹选自：‑H、‑OCH₃；R²选自：‑H、‑Cl、‑OCH₃；R³选自：‑H、‑OCH₃；R⁴选自：‑H、‑F、‑OH、‑CH₃、‑OCH₃；R⁵选自：‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CH₃、‑CF₃、‑OCH₃、‑COOH、‑NO₂、‑OH；R⁶选自：‑H、‑OCH₃。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物的制备方法、活性评价及其在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类健康的常见疾病，细胞恶性增殖是其主要特征。寻找高效的抗肿瘤药物与治疗方法，彻底攻克癌症，仍是一项世界性的难题。化疗是常用的肿瘤治疗方法，根据作用机制不同可将化疗药物分为两大类：第一类为细胞周期非特异性抑制药物，抑制处于不同细胞周期的细胞，如烷化剂、激素等；第二类为细胞周期特异性抑制药物，主要作用于增殖期的细胞，大多以微管蛋白和微管相关蛋白为其靶点，如紫杉醇、秋水仙碱、长春新碱等，此靶点是抗肿瘤增殖研究较热靶点之一。

微管是细胞骨架的主要组成部分，由α微管蛋白(α-tubulin)和β微管蛋白(β-tubulin)异二聚体组成，具有维持细胞形态、参与细胞分裂、信号转导及物质输送等多种细胞功能。通过影响和干扰微管蛋白的聚合和解聚的动力学，进而阻断M期纺锤体的形成，达到抗细胞恶性增殖的目的。抑抗微管药物是目前主要的化疗药物，广泛应用于临床各类肿瘤治疗。临床上应用的微管蛋白抑制剂根据作用靶点可分为两大类：第一类为微管稳定剂，如紫杉醇；第二类为微管去稳剂，如秋水仙素、长春新碱、CA-4等。其中CA-4是目前已知的微管蛋白抑制剂中活性最强的化合物之一，其结构简单、高效低毒，但其水溶性差、生物利用度低、结构稳定性差，给药后很容易从顺式二苯乙烯活性结构易异构化为无药理活性相对稳定的反式结构。保持CA-4结构中两个苯环处于顺式构型是保持活性的首要条件，因此科研工作者做了大量工作对其进行结构改造，本发明基于CA-4的基本骨架及前人研究的，对CA-4进行进一步的结构改造。

吡唑是一类重要的杂环化合物，具有多种药理活性，如消炎、止痛、抑菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血、镇静、肌肉松弛、抗心律失常、抗痉挛等。其可作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。

因此，本发明以秋水仙碱作用位点为靶点，在CA-4结构中引入饱和脂肪环骈吡唑环的刚性结构，设计合成了一系列饱和脂肪环骈吡唑衍生物，并研究其在抗肿瘤方面的应用。

发明内容

本发明目的一在于提供具有微管抑制作用的一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物。

发发明目的二在于提供一种简单高效的合成目的一所述化合物的方法。

本发明目的三在于提供目的一所述化合物在抗肿瘤方面的应用。

本发明所述一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物，具有如式I所示结构：